[发明专利]对多发性骨髓瘤骨病治疗方法的疗效进行模拟评测的方法

摘要

一种对多发性骨髓瘤骨病治疗方法的疗效进行模拟评测的方法，首先，根据多发性骨髓瘤骨病相关的各种实验结果，并分析不同实验结果之间的潜在关联，构建关于多发性骨髓瘤骨病形成机理的原理框图；其次，建立能够准确模拟多发性骨髓瘤骨病形成机理框图中各个因素间相互作用的数学模型，模拟多发性骨髓瘤骨病的形成过程；最后，扩展数学模型，使其能够描述治疗方法的作用机制，对该治疗方法进行模拟评测。该方法能够降低疗法测试成本、缩短疗法研发周期，能够更加完善地模拟多发性骨髓瘤骨病形成过程，有助于以及开展某些由于可能危害人体健康而难以在人体内进行的医学实验，进而为找到完全治愈多发性骨髓瘤骨病的方法奠定基础。

主权项

1.一种对多发性骨髓瘤骨病治疗方法的疗效进行模拟评测的方法，其特征是，包括以下步骤：(1)构建多发性骨髓瘤骨病形成机理的原理框图：该原理框图由A和B两部分组成，A部分描述多发性骨髓瘤细胞增殖与“破骨细胞”活动增强之间的恶性循环；多发性骨髓瘤细胞侵入骨髓微环境后能够粘附到骨髓基质细胞之上，造成“破骨细胞”激活因子IL-6分泌的增加，促进RANKL水平的上升，同时多发性骨髓瘤细胞又会抑制OPG的分泌，从而造成RANKL/OPG比值的上升，RANKL/OPG比值的增加会促进“破骨细胞”的生成，增加“骨重建”过程中的“骨重吸收”，另一方面，IL-6又能够促进多发性骨髓瘤细胞的增殖，而“骨重吸收”过程中释放的TGF-β和骨髓基质细胞与多发性骨髓瘤细胞的粘附都会增加IL-6的分泌，进而促进多发性骨髓瘤细胞的增殖；B部分描述多发性骨髓瘤细胞增殖与“成骨细胞”活动减弱之间的恶性循环；多发性骨髓瘤细胞分泌的可溶性因子和多发性骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞间的粘附不仅会抑制间充质祖细胞向成熟“成骨细胞”的分化，还能够促进“成骨细胞”的凋亡，进而抑制“成骨细胞”的活动，减少“新骨形成”；另一方面间充质祖细胞向“成骨细胞”分化的抑制又会促进多发性骨髓瘤细胞的增殖，因为成熟的“成骨细胞”分泌的SLRPs会加速多发性骨髓瘤细胞的凋亡，而未成熟的“成骨细胞”分泌的IL-6能够促进多发性骨髓瘤细胞的增殖，减缓多发性骨髓瘤细胞的凋亡；A和B两部分也有交叉的内容：RANKL主要来源于未成熟的“成骨细胞”，而OPG主要来源于成熟的“成骨细胞”，因此间充质祖细胞向“成骨细胞”分化的抑制能够提高RANKL/OPG比值，增加“骨重吸收”；另外“骨重吸收”过程中释放的TGF-β会抑制“成骨细胞”先体向成熟“成骨细胞”的分化；(2)建立模拟多发性骨髓瘤骨病形成的数学模型：利用“Hill”函数定量描述受体和配体的结合在不同生理过程中的作用，“Hill”函数是一个S形的单调递增或递减函数，通常表示为其中：·molecule表示某一细胞活动中对应的配体；·act\res表示受体和配体的结合对细胞活动的促进或者抑制作用；·cell表示受体涉及的细胞；“Hill”函数的具体定义如下：f(X)=πact=β(X)nk1+(L)n]]>f(X)=πrep=β1+(Xk2)n]]>上述公式分别定义了因素X对应的配体和受体的结合在相应生理过程中的促进和抑制作用，其中：·X代表配体的浓度·k₁、k₂分别代表相应的促进和抑制因子；·β代表配体X浓度的最大值；·n代表“Hill”函数因子，取值为1；基于“Hill”描述细胞的各种活动，构建五个非线性微分方程，分别表示非定向祖细胞OB_u、“成骨细胞”先体OB_p、“成骨细胞”OB_a、“破骨细胞”OC_a、多发性骨髓瘤细胞MM，以及骨量BV随时间的变化，具体定义如下：dOBpdt=DOBu·πact,OBuTGFβ·OBu-DOBp·πrep,OBpTCFβ·πrep,OBpVCAM1·OBp]]>dOBadt=DOBp·πrep,OBpTGFβ··πrep,OBpVCVM1·OBp-AOBa·πact,OBaVCAM1·OBa]]>dOCadt=DOCp·πact,OCpRANKL·OCp-πact,OCaTGFβ·AOCa·OCa]]>dMMdt=DMM·πact,MMIL6·πact,MMVCAM1·MM·(1-MMMMmax)-AMM·πrep,MMSLRPs·MM]]>dBVdt=-Kres·OCa+Kform·OBa]]>其中，OB_u，OB_p，OB_a，OC_p，OC_a，MM，BV分别表示非定向祖细胞、“成骨细胞”先体、“成骨细胞”、“破骨细胞”先体、“破骨细胞”、多发性骨髓瘤细胞、骨骼的数量；分别表示“成骨细胞”先体数量、“成骨细胞”数量、“破骨细胞”数量、多发性骨髓瘤细胞数量，以及骨量随时间的变化率；D_MM分别表示非定向祖细胞、“成骨细胞”先体、“破骨细胞”先体、多发性骨髓瘤细胞的产生率；A_MM分别表示“成骨细胞”、“破骨细胞”、多发性骨髓瘤细胞的凋亡率；MM_max表示多发性骨髓瘤细胞数量的最大值；分别表示TGF-β对非定向祖细胞的促进作用、对“成骨细胞”先体的抑制作用、对“破骨细胞”的促进作用；表示RANKL对“破骨细胞”先体的促进作用；表示IL-6对多发性骨髓瘤细胞增殖的促进作用；多发性骨髓瘤细胞与骨髓微环境间的互动是通过多发性骨髓瘤细胞表面的CAMs与其受体骨髓微环境内VCAM-1的结合而起作用；表示多发性骨髓瘤细胞与骨髓微环境间的互动对多发性骨髓瘤细胞增殖的促进作用；表示多发性骨髓瘤细胞与骨髓微环境间的互动抑制“成骨细胞”先体分化为成熟的“成骨细胞”；表示多发性骨髓瘤细胞与骨髓微环境间的互动促进“成骨细胞”的凋亡；表示“成骨细胞”分泌的SLRPs抑制多发性骨髓瘤细胞的增殖；上述π函数的定义如下：πact,OBuTGFβ=TGFβKD1,TGFβ+TGFβ]]>πrep,OBpTGFβ=11+(TGFβ/KD2,TGFβ)]]>πact,OCaTGFβ=TGFβKD3,TGFβ+TGFβ]]>πact,OCpRANKL=RANKLKD,RANKL+RANKL]]>πact,MMIL6=IL6IL6+KD,IL6,MM,act]]>πact,MMVCAM1=VCAM1VCAM1+KD,VCAM1,MM,act]]>πrep,OBpVCAM1=11+VCAM1/KD,VCAM1,OBp,rep]]>πact,OBaVCAM1=VCAM1VCAM1+KD,VCAM1,OBa,act]]>πrep,MMSLRPs=11+(SLRPs/KD,SLRPs,MM,rep)]]>其中：·TGF-β，RANKL，IL6，VCAM1，SLRPs分别代表其浓度值，具体定义见表1和表2；·K_D1,TGFβ，K_D2,TGFβ，K_D3,TGFβ，K_D,RANKL，K_D,IL6,MM,act，K_{D,VCAM1,MM,act}，K_{D,SLRPs,MM,rep}，K_res，K_form表示模型参数，其定义和取值见表3；采用Matlab中提供的微分方程数值解求解函数ode45求解数学模型中的微分方程组。表1：RANKL，OPG，TGF-β，PTH，IL6，SLRPs，VLA4和VCAM1浓度值的定义表2：表1中涉及的π函数的含义及其定义表3：数学模型中涉及参数的含义及其定义(3)对多发性骨髓瘤骨病治疗方法的疗效进行模拟评测：通过扩展步骤(2)构建的数学模型对多发性骨髓瘤骨病治疗方法的疗效进行模拟评测，具体方法如下：首先分析拟评测治疗方法的作用机制，然后构建函数对其作用机制进行描述，最后在数学模型中引入构建的函数来模拟疗法的治疗效果，并对其进行评测。