[发明专利]3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物及其制备方法与应用

摘要

本发明属于药物化学及有机合成领域，特别涉及3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物及其制备方法与应用。本发明所述3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物具有通式I所示的结构，其中优选N-(3-((3-氨基苯基)磺酰基)苯基)-3-氯-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺。本发明也公开了所述3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物的合成方法，其合成工艺简单。本发明还公开了所述3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物在制备抗癌药物中的应用，其具有高效的抗癌活性。

主权项

3‑氯‑N‑苯基‑4‑(3,3,3‑三氟‑2‑甲基‑2‑羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物，其特征在于：所述3‑氯‑N‑苯基‑4‑(3,3,3‑三氟‑2‑甲基‑2‑羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物的通式为：其中R¹为‑H，‑OH，‑SH，‑F，‑Cl，‑Br，‑I，‑CN，‑CHO，‑COOH，‑OCHO，‑NO₂，‑NO，‑N₃，‑NH₂，‑NH‑NH₂，‑SO₃H，‑SOCH₃，‑SOCF₃，‑SO₂CH₃，‑SO₂F，‑SO₂CF₃，‑SO₂CF₂CF₃，‑CF₃，‑CF₂CF₃，‑SCF₃，‑SCF₂CF₃，SO₃F，‑OCF₃，‑OCF₂CF₃，C₁‑C₆的烷基，C₁‑C₆的烯基，C₁‑C₆的炔基，C₃‑C₈的环烷基，C₃‑C₈的环烯基，C₃‑C₈的环炔基，C₁‑C₆的卤代烷基，C₁‑C₆的卤代烯基，C₁‑C₆的卤代炔基，C₃‑C₈的卤代环烷基，C₃‑C₈的卤代环烯基和C₃‑C₈的卤代环炔基中的一种；或R¹为‑OR⁶，其中，R⁶为C₁‑C₆的烷基，C₁‑C₆的烯基，C₁‑C₆的炔基，羟基取代的C₃‑C₈环烷基，羟基取代的C₃‑C₈环烯基，羟基取代的C₃‑C₈环炔基，羟基取代的C₃‑C₈卤代环烷基，羟基取代的C₃‑C₈卤代环烯基和羟基取代的C₃‑C₈卤代环炔基中的一种；或R¹为‑NR⁷R⁸，其中，R⁷和R⁸相同或不同，分别为C₁‑C₆的烷基，C₁‑C₆的烯基，C₁‑C₆的炔基，氨基取代的C₃‑C₈环烷基，氨基取代的C₃‑C₈环烯基，氨基取代的C₃‑C₈环炔基，氨基取代的C₃‑C₈卤代环烷基，氨基取代的C₃‑C₈卤代环烯基和氨基取代的C₃‑C₈卤代环炔基中的一种；或R¹为‑SR⁹，其中，R⁹为C₁‑C₆的烷基，C₁‑C₆的烯基，C₁‑C₆的炔基，巯基取代的C₃‑C₈环烷基，巯基取代的C₃‑C₈环烯基，巯基取代的C₃‑C₈环炔基，巯基取代的C₃‑C₈卤代环烷基，巯基取代的C₃‑C₈卤代环烯基和巯基取代的C₃‑C₈卤代环炔基中的一种；或R¹为甲硫基取代的C₁‑C₆烷基，甲硫基取代的C₁‑C₆烯基，甲硫基取代的C₁‑C₆炔基，甲硫基取代的C₃‑C₈环烷基，甲硫基取代的C₃‑C₈环烯基，甲硫基取代的C₃‑C₈环炔基，甲硫基取代的C₃‑C₈卤代环烷基，甲硫基取代的C₃‑C₈卤代环烯基和甲硫基取代的C₃‑C₈卤代环炔基中的一种；或R¹为CN取代的C₁‑C₆烷基，CN取代的C₁‑C₆烯基，CN取代的C₁‑C₆炔基，氰基取代的C₃‑C₈环烷基，氰基取代的C₃‑C₈环烯基，氰基取代的C₃‑C₈环炔基，氰基取代的C₃‑C₈卤代环烷基，氰基取代的C₃‑C₈卤代环烯基和氰基取代的C₃‑C₈卤代环炔基中的一种；或R¹为‑ArR¹⁰，其中，R¹⁰为C₁‑C₆的烷基，C₁‑C₆的烯基，C₁‑C₆的炔基，芳环取代的C₃‑C₈环烷基，芳环取代的C₃‑C₈环烯基，芳环取代的C₃‑C₈环炔基，芳环取代的C₃‑C₈卤代环烷基，芳环取代的C₃‑C₈卤代环烯基和芳环取代的C₃‑C₈卤代环炔基中的一种；或R¹为‑COOR¹¹，其中，R¹¹为C₁‑C₆的烷基，C₁‑C₆的烯基，C₁‑C₆的炔基；‑COOH取代的C₃‑C₈环烷基，‑COOH取代的C₃‑C₈环烯基，‑COOH取代的C₃‑C₈环炔基，‑COOH取代的C₃‑C₈卤代环烷基，‑COOH取代的C₃‑C₈卤代环烯基和‑COOH取代的C₃‑C₈卤代环炔基中的一种；或R¹为‑COR¹²，其中，R¹²为C₁‑C₆的烷基，C₁‑C₆的烯基，C₁‑C₆的炔基；‑OCOH取代的C₃‑C₈环烷基，‑OCOH取代的C₃‑C₈环烯基和‑OCOH取代的C₃‑C₈环炔基中的一种；或R¹为O=取代的C₁‑C₆烷基，O=取代的C₁‑C₆烯基，O=取代的C₁‑C₆炔基，O=取代的C₃‑C₈环烷基，O=取代的C₃‑C₈环烯基，O=取代的C₃‑C₈环炔基，O=取代的C₃‑C₈卤代环烷基，O=取代的C₃‑C₈卤代环烯基，O=取代的C₃‑C₈卤代环炔基中的一种；或R¹为S=取代的C₁‑C₆的烷基，S=取代的C₁‑C₆的烯基，S=取代的C₁‑C₆的炔基，S=取代的C₃‑C₈环烷基，S=取代的C₃‑C₈环烯基，S=取代的C₃‑C₈环炔基，S=取代的C₃‑C₈卤代环烷基，S=取代的C₃‑C₈卤代环烯基和S=取代的C₃‑C₈卤代环炔基中的一种；或R¹为‑NO₂取代的C₁‑C₆烷基，‑NO₂取代的C₁‑C₆烯基，‑NO₂取代的C₁‑C₆炔基，‑NO₂取代的C₃‑C₈环烷基，‑NO₂取代的C₃‑C₈环烯基，‑NO₂取代的C₃‑C₈环炔基，‑NO₂取代的C₃‑C₈卤代环烷基，‑NO₂取代的C₃‑C₈卤代环烯基和‑NO₂取代的C₃‑C₈卤代环炔基中的一种；或R¹为‑NO取代的C₁‑C₆烷基，‑NO取代的C₁‑C₆烯基，‑NO取代的C₁‑C₆炔基，‑NO取代的C₃‑C₈环烷基，‑NO取代的C₃‑C₈环烯基，‑NO取代的C₃‑C₈环炔基，‑NO取代的C₃‑C₈卤代环烷基，‑NO取代的C₃‑C₈卤代环烯基和‑NO取代的C₃‑C₈卤代环炔基中的一种；或R¹为‑N₃取代的C₁‑C₆烷基，‑N₃取代的C₁‑C₆烯基，‑N₃取代的C₁‑C₆炔基，‑N₃取代的C₃‑C₈环烷基，‑N₃取代的C₃‑C₈环烯基，‑N₃取代的C₃‑C₈环炔基，‑N₃取代的C₃‑C₈卤代环烷基，‑N₃取代的C₃‑C₈卤代环烯基和‑N₃取代的C₃‑C₈卤代环炔基中的一种；或R¹为‑SO₃H取代的C₁‑C₆烷基，‑SO₃H取代的C₁‑C₆烯基，‑SO₃H取代的C₁‑C₆炔基，‑SO₃H取代的C₃‑C₈环烷基，‑SO₃H取代的C₃‑C₈环烯基，‑SO₃H取代的C₃‑C₈环炔基，‑SO₃H取代的C₃‑C₈卤代环烷基，‑SO₃H取代的C₃‑C₈卤代环烯基和‑SO₃H取代的C₃‑C₈卤代环炔基中的一种；或R¹为‑SO₃F取代的C₁‑C₆烷基，‑SO₃F取代的C₁‑C₆烯基，‑SO₃F取代的C₁‑C₆炔基，‑SO₃F取代的C₃‑C₈环烷基，‑SO₃F取代的C₃‑C₈环烯基，‑SO₃F取代的C₃‑C₈环炔基，‑SO₃F取代的C₃‑C₈卤代环烷基，‑SO₃F取代的C₃‑C₈卤代环烯基和‑SO₃F取代的C₃‑C₈卤代环炔基中的一种；或R¹为‑NH‑NHR¹³，其中，R¹³为C₁‑C₆的烷基，C₁‑C₆的烯基，C₁‑C₆的炔基，C₃‑C₈的环烷基，C₃‑C₈的环烯基，C₃‑C₈的环炔基，C₃‑C₈的卤代环烷基，C₃‑C₈的卤代环烯基和C₃‑C₈的卤代环炔基中的一种；或R¹为C₁‑C₆的烷基，C₁‑C₆的烯基，C₁‑C₆的炔基，C₃‑C₈的环烷基，C₃‑C₈的环烯基，C₃‑C₈的环炔基，C₃‑C₈的卤代环烷基，C₃‑C₈的卤代环烯基和C₃‑C₈的卤代环炔基中任意C‑C键之间插入‑S‑，‑S‑S‑，‑O‑，‑NH‑，‑NH‑NH‑，‑N=N‑，‑CH=N‑，‑PH‑，‑(C=O)‑，‑(S=O)‑，‑SO₂‑，‑(PH=O)‑，‑(C=O)NH‑，‑S‑NH‑，‑N=CH‑NH‑，‑N=CH‑O‑，‑N=CH‑S‑，‑NH(C=O)‑，‑SO₂NH‑，‑NHSO₂‑，‑(PH=O)NH‑，‑NH(PH=O)‑，‑(C=O)NHNH‑，‑NHNH(C=O)‑，‑SO₂NHNH‑，‑NHNHSO₂‑，‑(PH=O)NHNH‑，‑NHNH(PH=O)‑，‑(C=O)O‑，‑O(C=O)‑，‑O(C=O)O‑，‑SO₂‑O‑，‑O‑SO₂‑，‑(S=O)‑O‑，‑O(S=O)‑，‑(PH=O)‑O‑，‑O‑(PH=O)‑或‑O‑(PH=O)O‑基团中的一种；或R¹为或者其中，所述X为‑S‑，‑S‑S‑，‑O‑，‑NH‑，‑NH‑NH‑，‑N=N‑，‑CH=N‑，‑PH‑，‑CO‑，‑SO‑，‑SO₂‑，‑PH(=O)‑，‑(C=O)NH‑，‑NH(C=O)‑，‑SO₂NH‑，‑NHSO₂‑，‑SONH‑，‑NHSO‑，‑(PH=O)NH‑，‑NH(PH=O)‑，‑(C=O)NHNH‑，‑NHNH(C=O)‑，‑SO₂NHNH‑，‑NHNHSO₂‑，‑SONHNH‑，‑NHNHSO‑，‑(PH=O)NHNH‑，‑NHNH(PH=O)‑，‑(C=O)O‑，‑O(C=O)‑，‑O(C=O)O‑，‑SO₂‑O‑，‑O‑SO₂‑，‑(S=O)‑O‑，‑O(S=O)‑，‑(PH=O)‑O‑，‑O‑(PH=O)‑，‑O‑(PH=O)O‑，‑S‑NH‑，‑N=CH‑NH‑，‑N=CH‑O‑，‑N=CH‑S‑，C₁‑C₆的烷基，C₁‑C₆的烯基，C₁‑C₆的炔基，C₃‑C₈的环烷基，C₃‑C₈的环烯基，C₃‑C₈的环炔基，C₁‑C₆的卤代烷基，C₁‑C₆的卤代烯基，C₁‑C₆的卤代炔基，C₃‑C₈的卤代环烷基，C₃‑C₈的卤代环烯基，C₃‑C₈的卤代环炔基，羟基、氨基、巯基、氰基或芳环取代的C₁‑C₆烷基，羟基、氨基、巯基、氰基或芳环取代的C₁‑C₆烯基，羟基、氨基、巯基、氰基或芳环取代的C₁‑C₆炔基，羟基、氨基、巯基、氰基或芳环取代的C₃‑C₈环烷基，羟基、氨基、巯基、氰基或芳环取代的C₃‑C₈环烯基，羟基、氨基、巯基、氰基或芳环取代的C₃‑C₈环炔基，羟基、氨基或巯基取代的C₃‑C₈卤代环烷基，羟基、氨基或巯基取代的C₃‑C₈卤代环烯基和羟基、氨基或巯基取代的C₃‑C₈卤代环炔基中的一种；所述R¹⁴为C₁‑C₆的烷基，C₁‑C₆的烯基，C₁‑C₆的炔基，C₃‑C₈的环烷基，C₃‑C₈的环烯基，C₃‑C₈的环炔基，C₁‑C₆的卤代烷基，C₁‑C₆的卤代烯基和C₁‑C₆的卤代炔基中的一种；或R¹⁴为C₁‑C₆的烷基，C₁‑C₆的烯基，C₁‑C₆的炔基，C₃‑C₈的环烷基，C₃‑C₈的环烯基，C₃‑C₈的环炔基，C₁‑C₆的卤代烷基，C₁‑C₆的卤代烯基和C₁‑C₆的卤代炔基中任意C‑C键之间插入‑S‑，‑S‑S‑，‑O‑，‑NH‑，‑NH‑NH‑，‑N=N‑，‑CH=N‑，‑PH‑，‑(C=O)‑，‑(S=O)‑，‑SO₂‑，‑(PH=O)‑，‑(C=O)NH‑，‑S‑NH‑，‑N=CH‑NH‑，‑N=CH‑O‑，‑N=CH‑S‑，‑NH(C=O)‑，‑SO₂NH‑，‑NHSO₂‑，‑(PH=O)NH‑，‑NH(PH=O)‑，‑(C=O)NHNH‑，‑NHNH(C=O)‑，‑SO₂NHNH‑，‑NHNHSO₂‑，‑(PH=O)NHNH‑，‑NHNH(PH=O)‑，‑(C=O)O‑，‑O(C=O)‑，‑O(C=O)O‑，‑SO₂‑O‑，‑O‑SO₂‑，‑(S=O)‑O‑，‑O(S=O)‑，‑(PH=O)‑O‑，‑O‑(PH=O)‑或‑O‑(PH=O)O‑基团中的一种；或R¹⁴为‑H，‑OH，‑SH，‑F，‑Cl，‑Br，‑I，‑CN，‑CHO，‑COOH，‑OCHO，‑NO₂，‑NO，‑N₃，‑NH₂，‑NH‑NH₂，‑SO₃H，‑SOCH₃，‑SOCF₃，‑SO₂CH₃，‑SO₂CF₃，‑CF₃，SO₃F，‑S‑NH‑，‑N=CH‑NH‑，‑N=CH‑O‑和‑N=CH‑S‑中的一种；或R¹⁴为OR²⁴，其中，R²⁴为C₁‑C₆的烷基，C₁‑C₆的烯基，C₁‑C₆的炔基，羟基取代的C₃‑C₈环烷基，羟基取代的C₃‑C₈环烯基，羟基取代的C₃‑C₈环炔基，羟基取代的C₃‑C₈卤代环烷基，羟基取代的C₃‑C₈卤代环烯基和羟基取代的C₃‑C₈卤代环炔基中的一种；或R¹⁴为NR²⁵R²⁶，其中，R²⁵和R²⁶相同或不同，分别为C₁‑C₆的烷基，C₁‑C₆的烯基，C₁‑C₆的炔基，氨基取代的C₃‑C₈环烷基，氨基取代的C₃‑C₈环烯基，氨基取代的C₃‑C₈环炔基，氨基取代的C₃‑C₈卤代环烷基，氨基取代的C₃‑C₈卤代环烯基和氨基取代的C₃‑C₈卤代环炔基中的一种；或R¹⁴为SR²⁷，其中，R²⁷为C₁‑C₆的烷基，C₁‑C₆的烯基，C₁‑C₆的炔基，C₃‑C₈的环烷基，C₃‑C₈的环烯基，C₃‑C₈的环炔基，C₃‑C₈的卤代环烷基，C₃‑C₈的卤代环烯基和C₃‑C₈的卤代环炔基中的一种；或R¹⁴为COOR²⁸，其中，R²⁸为C₁‑C₆的烷基，C₁‑C₆的烯基，C₁‑C₆的炔基，C₃‑C₈的环烷基，C₃‑C₈的环烯基，C₃‑C₈的环炔基，C₃‑C₈的卤代环烷基，C₃‑C₈的卤代环烯基和C₃‑C₈的卤代环炔基中的一种；或R¹⁴为COR²⁹，其中，R²⁹为C₁‑C₆的烷基，C₁‑C₆的烯基，C₁‑C₆的炔基，C₃‑C₈的环烷基，C₃‑C₈的环烯基，C₃‑C₈的环炔基，C₃‑C₈的卤代环烷基，C₃‑C₈的卤代环烯基和C₃‑C₈的卤代环炔基中的一种；或者R¹⁴为‑NH‑NHR³⁰，其中，R³⁰为C₁‑C₆的烷基，C₁‑C₆的烯基，C₁‑C₆的炔基，C₃‑C₈的环烷基，C₃‑C₈的环烯基，C₃‑C₈的环炔基，C₃‑C₈的卤代环烷基，C₃‑C₈的卤代环烯基和C₃‑C₈的卤代环炔基中的一种；所述R¹⁵，R¹⁶，R¹⁷，R¹⁸，R¹⁹，R²⁰，R²¹，R²²和R²³相同或不同，均分别从R¹⁴定义的基团中任选一种；或R¹为‑Y‑R³¹，其中，Y为‑S‑，‑S‑S‑，‑O‑，‑NH‑，‑NH‑NH‑，‑N=N‑，‑CH=N‑，‑PH‑，‑(C=O)‑，‑(S=O)‑，‑SO₂‑，‑(PH=O)‑，‑(C=O)NH‑，‑S‑NH‑，‑N=CH‑NH‑，‑N=CH‑O‑，‑N=CH‑S‑，‑NH(C=O)‑，‑SO₂NH‑，‑NHSO₂‑，‑(PH=O)NH‑，‑NH(PH=O)‑，‑(C=O)NHNH‑，‑NHNH(C=O)‑，‑SO₂NHNH‑，‑NHNHSO₂‑，‑(PH=O)NHNH‑，‑NHNH(PH=O)‑，‑(C=O)O‑，‑O(C=O)‑，‑O(C=O)O‑，‑SO₂‑O‑，‑O‑SO₂‑，‑(S=O)‑O‑，‑O(S=O)‑，‑(PH=O)‑O‑，‑O‑(PH=O)‑，‑O‑(PH=O)O‑，‑S‑NH‑，‑N=CH‑NH‑，‑N=CH‑O‑和‑N=CH‑S‑中的一种；所述R³¹为C₁‑C₆的烷基，C₁‑C₆的烯基，C₁‑C₆的炔基，C₃‑C₈的环烷基，C₃‑C₈的环烯基，C₃‑C₈的环炔基，C₁‑C₆的卤代烷基，C₁‑C₆的卤代烯基，C₁‑C₆的卤代炔基，C₃‑C₈的卤代环烷基，C₃‑C₈的卤代环烯基和C₃‑C₈的卤代环炔基中的一种；或R³¹为C₁‑C₆的烷基，C₁‑C₆的烯基，C₁‑C₆的炔基，C₃‑C₈的环烷基，C₃‑C₈的环烯基，C₃‑C₈的环炔基，C₁‑C₆的卤代烷基，C₁‑C₆的卤代烯基，C₁‑C₆的卤代炔基，C₃‑C₈的卤代环烷基，C₃‑C₈的卤代环烯基和C₃‑C₈的卤代环炔基中任意C‑C键之间插入‑S‑，‑S‑S‑，‑O‑，‑NH‑，‑NH‑NH‑，‑N=N‑，‑CH=N‑，‑PH‑，‑(C=O)‑，‑(S=O)‑，‑SO₂‑，‑(PH=O)‑，‑(C=O)NH‑，‑S‑NH‑，‑N=CH‑NH‑，‑N=CH‑O‑，‑N=CH‑S‑，‑NH(C=O)‑，‑SO₂NH‑，‑NHSO₂‑，‑(PH=O)NH‑，‑NH(PH=O)‑，‑(C=O)NHNH‑，‑NHNH(C=O)‑，‑SO₂NHNH‑，‑NHNHSO₂‑，‑(PH=O)NHNH‑，‑NHNH(PH=O)‑，‑(C=O)O‑，‑O(C=O)‑，‑O(C=O)O‑，‑SO₂‑O‑，‑O‑SO₂‑，‑(S=O)‑O‑，‑O(S=O)‑，‑(PH=O)‑O‑，‑O‑(PH=O)‑或‑O‑(PH=O)O‑基团中的一种；或R¹为‑S‑R³²，‑SO‑R³³，‑SO₂‑R³⁴，‑O‑R³⁵，‑O(C=O)‑R³⁶和‑(C=O)O‑R³⁷中的一种；所述R³²为‑CF₃，‑CF₂CF₃，C₁‑C₆的烷基，C₁‑C₆的烯基，C₁‑C₆的炔基，C₃‑C₈的环烷基，C₃‑C₈的环烯基，C₃‑C₈的环炔基，C₁‑C₆的卤代烷基，C₁‑C₆的卤代烯基，C₁‑C₆的卤代炔基，C₃‑C₈的卤代环烷基，C₃‑C₈的卤代环烯基，C₃‑C₈的卤代环炔基中的一种；所述R³³，R³⁴，R³⁵，R³⁶，R³⁷分别与R³²相同或不同，均分别从R³²定义的基团中任选一种；所述R²，R³，R⁴，R⁵分别与R¹相同或不同，均分别从R¹定义的基团中任选一种。