[发明专利]5-苯氧基-3H-嘧啶-4-酮衍生物和它们作为HIV逆转录酶抑制剂的用途

摘要

式I化合物是HIV逆转录酶抑制剂，其中，R¹、R²、R^E、L、M和Z如本文所定义。式I的化合物和它们的药学可接受的盐可用于抑制HIV逆转录酶、预防和治疗HIV感染、预防AIDS、延迟AIDS的发作或发展以及治疗AIDS。所述化合物和它们的盐可以用作药物组合物的组分，任选与其它抗病毒剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗联用， (I)。

主权项

 式I的化合物∶(I),或其药学可接受的盐，其中∶M是CH₂、CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂、CH(CH₃)、C(CH₃)₂或C(O)N(R^A)；Z选自∶哒嗪、哒嗪酮、嘧啶、嘧啶酮、吡嗪、吡嗪酮(pyrazinone)、三嗪和三嗪酮，各自任选被一个或多个选自R⁴和R⁵的取代基取代，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量；每个R¹独立地选自∶卤素、CN、NO₂、C_1‑4烷基、C_1‑4卤代烷基、C_2‑4烯基、OH、O‑C_1‑4烷基、O‑C_1‑4卤代烷基、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、SO₂R^A、SO₂N(R^A)R^B、SO₂N(R^A)C(O)R^B或被CN取代的C_2‑4烯基；R²选自∶(1)   H，(2)   C_1‑6烷基，(3)   C_1‑6卤代烷基，(4)   被1至3个取代基取代的C_1‑6烷基，每个取代基独立地是：OH、O‑C_1‑6烷基、O‑C_1‑6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(5)   O‑C_1‑6烷基，其中，烷基任选被1至3个独立地选自下列的取代基取代：OH、O‑C_1‑6烷基、O‑C_1‑6卤代烷基、CN、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A或S(O)₂N(R^A)R^B，(6)   O‑C_1‑6卤代烷基，(7)   卤素，(8)   CN，(9)   NO₂，(10) N(R^A)R^B，(11) C(O)N(R^A)R^B，(12) C(O)R^A，(13)   C(O)‑C_1‑6卤代烷基，(14) C(O)OR^A，(15)   OC(O)R^A，(16)   OC(O)N(R^A)R^B，(17) SR^A，(18) S(O)R^A，(19) S(O)₂R^A，(20) S(O)₂N(R^A)R^B，(21) N(R^A)S(O)₂R^B，(22) N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B，(23) N(R^A)C(O)R^B，(24)   N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，(25) N(R^A)C(O)‑C(O)N(R^A)R^B，(26)   N(R^A)CO₂R^B，(27) N(R^C)R^D，(28) C(O)N(R^C)R^D，(29)   OC(O)N(R^C)R^D，(30) S(O)₂N(R^C)R^D，(31) N(R^A)S(O)₂N(R^C)R^D，(32)   N(R^A)C(O)N(R^C)R^D，(33) N(R^A)C(O)‑C(O)N(R^C)R^D，(34) CycA，(35) ‑O‑CycA，(36) ArylA，或(37) HetA；R³是H、C_1‑6烷基、卤素、CN、C_1‑6氟烷基、OH、O‑C_1‑6烷基和O‑C_1‑6卤代烷基；R⁴和R⁵各自独立地选自∶(1)   H，(2)   C_1‑6烷基、C_2‑6烯基或C_2‑6炔基，每个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量：OH、O‑C_1‑6烷基、O‑C_1‑6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B、CycB、ArylB和HetB，(3)   任选另外被一个或多个选自下列的取代基取代的C_1‑6卤代烷基，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量：OH、O‑C_1‑6烷基、O‑C_1‑6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B、CycB、ArylB和HetB，(4)   O‑C_1‑6烷基，其中，烷基部分任选被一个或多个选自下列的取代基取代，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量：OH、O‑C_1‑6烷基、O‑C_1‑6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B、CycB、ArylB和HetB，(5)   任选另外被一个或多个选自下列的取代基取代的O‑C_1‑6卤代烷基，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量：OH、O‑C_1‑6烷基、O‑C_1‑6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B、CycB、ArylB和HetB，(6)   卤素，(7)   CN，(8)   NO₂，(9)   N(R^A)R^B，(10) C(O)N(R^A)R^B，(11) C(O)R^A，(12)   C(O)‑C_1‑6卤代烷基，(13) C(O)OR^A，(14)   OC(O)R^A，(15)   OC(O)N(R^A)R^B，(16) SR^A，(17) S(O)R^A，(18) S(O)₂R^A，(19) S(O)₂N(R^A)R^B，(20) N(R^A)S(O)₂R^B，(21) N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B，(22) N(R^A)C(O)R^B，(23)   N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，(24) N(R^A)C(O)‑C(O)N(R^A)R^B，(25)   N(R^A)CO₂R^B，(26) N(R^C)R^D，(27) C(O)N(R^C)R^D，(28)   OC(O)N(R^C)R^D，(29) S(O)₂N(R^C)R^D，(30) N(R^A)S(O)₂N(R^C)R^D，(31)   N(R^A)C(O)N(R^C)R^D，(32) N(R^A)C(O)‑C(O)N(R^C)R^D，(33) OH，(34) CycB，(35) ArylB，(36) HetB，(37) ‑J‑CycB，(38) ‑J‑ArylB，和(39) ‑J‑HetB，或相邻原子上的R4和R5可以与它们相连接的原子连在一起，形成稠合的CycC、ArylC或HetC；CycA、CycB和CycC独立地是碳环基，所述碳环基是C_3‑8环烷基、C_5‑8环烯基或C_7‑12双环饱和或不饱和的非芳环系统，其中，一个环与另一个环稠合或桥接；其中，碳环基任选被总共1至6个取代基取代，其中∶(i) 0至6个取代基各自独立地是∶(1) 卤素，(2) CN，(3) C_1‑6烷基，(4) OH，(5) O‑C_1‑6烷基，(6) C_1‑6卤代烷基，(7) O‑C_1‑6卤代烷基，(8) C_1‑6烯基，或(9) 被CN取代的C_1‑6烯基，和(ii)   0至2个取代基各自独立地是∶(1)   CycQ，(2)   AryQ，(3)   HetQ，(4)   HetR，(5)   J‑CycQ，(6)   J‑AryQ，(7)   J‑HetQ，(8)   J‑HetR，(9)   被CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J‑CycQ、J‑AryQ、J‑HetQ或J‑HetR取代的C_1‑6烷基，(10) 被CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J‑CycQ、J‑AryQ、J‑HetQ或J‑HetR取代的C_2‑6烯基，或(11) 被CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J‑CycQ、J‑AryQ、J‑HetQ或J‑HetR取代的C_2‑6炔基；ArylA、ArylB和ArylC独立地是任选被总共1至8个取代基取代的芳基，其中∶(i) 0至8个取代基各自独立地是∶(1)   C_1‑6烷基，(2)   任选被1至3个额外的取代基取代的C_1‑6卤代烷基，每个取代基独立地选自：OH、O‑C_1‑6烷基、O‑C_1‑6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(3)   被1至3个取代基取代的C_1‑6烷基，每个取代基独立地选自：OH、O‑C_1‑6烷基、O‑C_1‑6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(4)   C_2‑6烯基，(5)   被1至3个取代基取代的C_2‑6烯基，每个取代基独立地是OH、O‑C_1‑6烷基、O‑C_1‑6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(6)   C_2‑6炔基，(7)   被1至3个取代基取代的C_2‑6炔基，每个取代基独立地是OH、O‑C_1‑6烷基、O‑C_1‑6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(8)   O‑C_1‑6烷基，(9)   O‑C_1‑6卤代烷基，(10) OH，(11) 卤素，(12) CN，(13) NO₂，(14) N(R^A)R^B，(15) C(O)N(R^A)R^B，(16) C(O)R^A，(17)   C(O)‑C_1‑6卤代烷基，(18) C(O)OR^A，(19)   OC(O)N(R^A)R^B，(20) SR^A，(21) S(O)R^A，(22) S(O)₂R^A，(23) S(O)₂N(R^A)R^B，(24) N(R^A)S(O)₂R^B，(25) N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B，(26) N(R^A)C(O)R^B，(27)   N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，(28) N(R^A)C(O)‑C(O)N(R^A)R^B，或(29)   N(R^A)CO₂R^B，和(ii)   0至2个取代基各自独立地是∶(1)   CycQ，(2)   AryQ，(3)   HetQ，(4)   HetR，(5)   J‑CycQ，(6)   J‑AryQ，(7)   J‑HetQ，(8)   J‑HetR，(9)   被CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J‑CycQ、J‑AryQ、J‑HetQ或J‑HetR取代的C_1‑6烷基，(10) 被CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J‑CycQ、J‑AryQ、J‑HetQ或J‑HetR取代的C_2‑6烯基，或(11) 被CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J‑CycQ、J‑AryQ、J‑HetQ或J‑HetR取代的C_2‑6炔基；HetA、HetB和HetC独立地是任选被总共1至8个取代基取代的杂环基或杂芳基，其中∶(i) 0至8个取代基各自独立地是∶(1)   C_1‑6烷基，(2)   任选被1至3个额外的取代基取代的C_1‑6卤代烷基，每个取代基独立地选自：OH、O‑C_1‑6烷基、O‑C_1‑6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(3)   被1至3个取代基取代的C_1‑6烷基，每个取代基独立地选自：OH、O‑C_1‑6烷基、O‑C_1‑6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(4)   C_2‑6烯基，(5)   被1至3个取代基取代的C_2‑6烯基，每个取代基独立地是OH、O‑C_1‑6烷基、O‑C_1‑6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(6)   C_2‑6炔基，(7)   被1至3个取代基取代的C_2‑6炔基，每个取代基独立地是OH、O‑C_1‑6烷基、O‑C_1‑6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(8)   O‑C_1‑6烷基，(9)   O‑C_1‑6卤代烷基，(10) OH，(11) 氧代，(12) 卤素，(13) CN，(14) NO₂，(15) N(R^A)R^B，(16) C(O)N(R^A)R^B，(17) C(O)R^A，(18)   C(O)‑C_1‑6卤代烷基，(19) C(O)OR^A，(20)   OC(O)N(R^A)R^B，(21) SR^A，(22) S(O)R^A，(23) S(O)₂R^A，(24) S(O)₂N(R^A)R^B，(25) N(R^A)S(O)₂R^B，(26) N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B，(27) N(R^A)C(O)R^B，(28)   N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，(29) N(R^A)C(O)‑C(O)N(R^A)R^B，或(30)   N(R^A)CO₂R^B，(ii)   0至2个取代基各自独立地是∶(1)   CycQ，(2)   AryQ，(3)   HetQ，(4)   HetR，(5)   J‑CycQ，(6)   J‑AryQ，(7)   J‑HetQ，(8)   J‑HetR，(9)   被CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J‑CycQ、J‑AryQ、J‑HetQ或J‑HetR取代的C_1‑6烷基，(10) 被CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J‑CycQ、J‑AryQ、J‑HetQ或J‑HetR取代的C_2‑6烯基，或(11) 被CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J‑CycQ、J‑AryQ、J‑HetQ或J‑HetR取代的C_2‑6炔基；每个CycQ独立地是C_3‑8环烷基或C_5‑8环烯基，其中，所述环烷基或环烯基任选被1至4个取代基取代，每个取代基独立地是卤素、C_1‑6烷基、OH，O‑C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基或O‑C_1‑6卤代烷基；每个AryQ独立地是苯基或萘基，其中，所述苯基或萘基任选被1至5个取代基取代，每个取代基独立地是卤素、CN、NO₂、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、OH、O‑C_1‑6烷基、O‑C_1‑6卤代烷基、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、SO₂R^A、SO₂N(R^A)R^B或SO₂N(R^A)C(O)R^B；每个HetQ独立地是任选被1至4个取代基取代的杂芳基，每个取代基独立地是卤素、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、OH、O‑C_1‑6烷基、O‑C_1‑6卤代烷基、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SO₂R^A、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或N(R^A)CO₂R^B；每个HetR独立地是含有至少一个碳原子和1至4个杂原子的4至7元饱和或不饱和的非芳香杂环，所述杂原子选自N、O和S，其中，每个S任选被氧化为S(O)或S(O)₂，其中，所述饱和或不饱和杂环任选被1至4个取代基取代，每个取代基独立地是卤素、CN、C_1‑6烷基、OH、氧基、O‑C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、O‑C_1‑6卤代烷基、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A或SO₂R^A；每个J独立地是∶(i) O，(ii)   S，(iii)  S(O)，(iv)   S(O)₂，(v) O‑C_1‑6亚烷基，(vi)   S‑C_1‑6亚烷基，(vii)  S(O)‑C_1‑6亚烷基，(viii) S(O)₂‑C_1‑6亚烷基，(ix)   N(R^A)，或(x) N(R^A)‑C_1‑6亚烷基；每个R^A、R^B、R^C和R^D独立地选自H、C_1‑6烷基和C_3‑6环烷基，其中，所述C_1‑6烷基和C_3‑6环烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量∶卤素、OH、CN、C_1‑4烷氧基、C_3‑6环烷基和苯基；或者，每对R^C和R^D与它们两个都连接的氮一起形成4至7元饱和或单不饱和的环，除了R^C和R^D连接的N之外，所述环还任选含有杂原子，其中，额外的杂原子选自N、O和S；其中，所述环任选被1或2个取代基取代，每个取代基独立地是C_1‑6烷基、C(O)R^A、C(O)OR^A、C(O)N(R^A)R^B或S(O)₂R^A；其中，环中任选的S任选是S(O)或S(O)₂形式；每个芳基独立地是：(i)苯基，(ii)9或10元双环稠合的碳环系统，其中，至少一个环是芳香环，或(iii)11至14元三环的稠合碳环系统，其中，至少一个环是芳香环；每个杂环基独立地是：(i)4至8元饱和或不饱和单环，(ii)7至12元双环系统，或(iii)10至18元三环系统，其中，(ii)或(iii)中的每个环独立地与其它环稠合或桥接，并且每个环是饱和或不饱和环；其中，单环含有1至4个杂原子，其余的为碳原子；双环系统或三环系统含有1至8个杂原子，其余的为碳原子，其中，一个或多个环含有一个或多个杂原子；其中，杂原子选自N、O和S；其中，任何一个或多个氮和硫杂原子任选被氧化，和任何一个或多个氮杂原子任选被季铵化；每个杂芳基独立地是：(i)含有1至4个杂原子的5或6元杂芳环，所述杂原子独立地选自N、O和S，其中，每个N任选是氧化形式，或(ii)含有1至4个杂原子的9或10元杂双环稠环系统，所述杂原子独立地选自N、O和S，其中，任何一个或两个环含有一个或多个杂原子，至少一个环是芳香环，每个N任选是氧化物形式，非芳香环中的每个S任选是S(O)或S(O)₂形式。