[发明专利]取代的联吡啶胺及其用途

摘要

本发明提供式I的化合物及其各种实施方案，以及包含式I化合物及其各种实施方案的组合物。在式I的化合物中，基团R1,R2,R3,R4,R5,R6,m,n和C‑连接的环具有如本文描述的含义。本发明还提供使用式I的化合物和包含式I化合物的组合物作为DLK抑制剂并且用于治疗神经变性疾病和病症的方法。

主权项

式(I)的化合物，其中R1选自由C1‑6烷基，C1‑6卤代烷基，C1‑6杂烷基，‑OR1a，‑SR1a，‑N(H)(R1a)和‑N(R1a)(R1b)，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，吗啉基，高吗啉基，哌啶基，高哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，苯基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，2‑氧杂‑5‑氮杂二环[2.2.1]庚烷基，2‑氧杂‑6‑氮杂螺[3.3]庚烷基，8‑氧杂‑3‑氮杂二环[3.2.1]辛烷基，3‑氧杂‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛烷基，7‑氧杂二环[2.2.1]庚烷基，7‑氮杂二环[2.2.1]庚烷基，降冰片烷基，二环[2.2.2]辛烷基，2‑氮杂二环[2.2.2]辛烷基，2‑氧杂二环[2.2.2]辛烷基，2‑氧杂‑5‑氮杂二环[2.2.2]辛烷基和2，5‑二氮杂二环[2.2.2]辛烷基，5，6，7，8‑四氢咪唑并[1，2‑a]吡嗪基，4，5，6，7‑四氢‑3H‑咪唑并[4，5‑c]吡啶基组成的组，其中R1a和R1b各自独立地选自由C1‑6烷基，C1‑6卤代烷基，C1‑6杂烷基，3‑10元环烷基和3‑10元杂环烷基组成的组，并且其中R1的脂族和芳族部分进一步独立地被0至5个选自由‑F，‑Cl，‑Br，I，‑CN，‑NO2，‑SF5，‑OH，‑NH2，‑CF3，＝O，C1‑4烷基，C1‑4卤代烷基，C1‑4杂烷基，C1‑4烷氧基，C1‑4烷硫基，C1‑4烷氨基，C1‑4二烷氨基，R1c‑C(＝O)‑，‑R1c‑C(＝O)N(H)‑，R1c‑C(＝O)N(R1d)‑，R1c‑C(＝O)O‑，R1c‑S(O)1‑2‑，R1c‑S(O)1‑2N(R1d)‑，R1c‑S(O)1‑2N(H)‑，3‑6元环烷基，苯基，5‑6元杂芳基和3‑7元杂环烷基组成的组的RA1取代基取代，其中R1c选自由C1‑6烷基，C1‑6卤代烷基，C5‑6杂芳基，3‑7元杂环烷基，苯基和3‑6元环烷基组成的组，R1d选自由氢，C1‑3烷基和C1‑3卤代烷基组成的组，并且其中RA1取代基的所述5‑6元杂芳基，苯基，3‑6元杂芳基，3‑6元环烷基和3‑7元杂环烷基用0‑4个选自‑F，‑Cl，‑Br，I，‑CN，‑NO2，‑SF5，‑OH，‑NH2，‑CF3，C1‑4烷基，C1‑4卤代烷基，C1‑4烷氧基，C1‑4烷硫基，C1‑4烷氨基和C1‑4二烷氨基的取代基取代；R2选自由氢，C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基组成的组；R3选自由‑F，‑Cl，‑Br，‑I，‑(X3)0‑1‑CN，‑(X3)0‑1‑NO2，‑(X3)0‑1‑SF5，‑(X3)0‑1‑OH，‑(X3)0‑1‑NH2，‑(X3)0‑1‑N(H)(R3a)，‑(X3)0‑1‑N(R3b)(R3a)，‑(X3)0‑1‑CF3，‑S‑(苯基)，C1‑6烷基，C1‑6卤代烷基，C1‑6杂烷基，C1‑6烷氧基，C1‑6烷硫基，‑(X3)0‑1‑3‑7元环烷基，‑(X3)0‑1‑3‑7元杂环烷基，‑(X3)0‑1‑5‑6元杂芳基，‑(X3)0‑1‑C6芳基，‑(X3)0‑1‑C(＝Y3)N(H)(R3a)，‑(X3)0‑1‑C(＝Y3)NH2，‑(X3)0‑1‑C(＝Y3)N(R3a)(R3b)，‑(X3)0‑1‑C(＝Y3)OR3a，‑(X3)0‑1‑C(＝Y3)OH，‑(X3)0‑1‑N(H)C(＝Y3)(R3a)，‑(X3)0‑1‑N(R3b)C(＝Y3)(R3a)，‑(X3)0‑1‑N(H)C(＝Y3)OR3a，‑(X3)0‑1‑N(R3b)C(＝Y3)OR3a，‑(X3)0‑1‑S(＝Y3)1‑2R3a，‑(X3)0‑1‑N(H)S(＝Y3)1‑2R3a，‑(X3)0‑1‑N(R3b)S(＝Y3)1‑2R3a，‑(X3)0‑1‑S(＝Y3)1‑2N(H)(R3a)，‑(X3)0‑1‑S(＝Y3)1‑2N(R3b)(R3a)，‑(X3)0‑1‑S(＝Y3)1‑2NH2，‑(X3)0‑1‑C(＝Y3)R3a，‑(X3)0‑1‑C(＝Y3)H，‑(X3)0‑1‑C(＝NOH)R3a，‑(X3)0‑1‑C(＝NOR3b)R3a，‑(X3)0‑1‑NHC(＝Y3)N(H)(R3a)，‑(X3)0‑1‑NHC(＝Y3)NH2，‑(X3)0‑1‑NHC(＝Y3)N(R3b)(R3a)，‑(X3)0‑1‑N(R3a)C(＝Y3)N(H)(R3a)，‑(X3)0‑1‑N(R3a)C(＝Y3)NH2，‑(X3)0‑1‑OC(＝Y3)R3a，‑(X3)0‑1‑OC(＝Y3)H，‑(X3)0‑1‑OC(＝Y3)OR3a，‑(X3)0‑1‑OP(＝Y3)(OR3a)(OR3b)，‑(X3)‑SC(＝Y3)OR3a和‑(X3)‑SC(＝Y3)N(R3a)(R3b)组成的组，其中X3选自由C1‑4亚烷基，C1‑4卤代亚烷基，C1‑4杂亚烷基，C2‑4亚烯基和C2‑4亚炔基组成的组，R3a和R3b各自独立地选自由C1‑6烷基，C1‑6卤代烷基，C1‑6杂烷基，3‑7元环烷基，3‑7元环烷基‑C1‑4烷基，3‑7元杂环烷基，3‑7元杂环烷基‑C1‑4烷基，5‑6元杂芳基，5‑6元杂芳基‑C1‑4烷基，C6芳基，C6芳基‑C1‑4烷基和苄基组成的组；Y3是O，NR3d或S，其中R3d是氢或C1‑6烷基；其中R3的脂族或芳族部分进一步独立地用0至4个选自由‑F，‑Cl，‑Br，‑I，‑CN，‑NO2，‑SF5，‑OH，‑NH2，‑CF3，＝O，C1‑6烷基，C1‑6卤代烷基，C1‑6杂烷基，C1‑6烷氧基，C1‑6烷硫基，3‑6元环烷基，3‑6元杂环烷基，‑C(＝O)N(H)(C1‑6烷基)，‑C(＝O)N(C1‑6烷基)2，‑C(＝O)NH2，‑C(＝O)OC1‑6烷基，‑C(＝O)OH，‑N(H)C(＝O)(C1‑6烷基)，‑N(C1‑6烷基)C(＝O)(C1‑6烷基)，‑N(H)C(＝O)OC1‑6烷基，‑N(C1‑6烷基)C(＝O)OC1‑6烷基，‑S(O)1‑2C1‑6烷基，‑N(H)S(O)1‑2C1‑6烷基，‑N(C1‑6烷基)S(O)1‑2C1‑6烷基，‑S(O)0‑1N(H)(C1‑6烷基)，‑S(O)0‑1N(C1‑6烷基)2，‑S(O)0‑1NH2，‑C(＝O)C1‑6烷基，‑C(＝NOH)C1‑6烷基，‑C(＝NOC1‑6烷基)C1‑6烷基，‑NHC(＝O)N(H)(C1‑6烷基)，‑NHC(＝O)N(C1‑6烷基)2，‑NHC(＝O)NH2，‑N(C1‑6烷基)C(＝O)N(H)(C1‑6烷基)，‑N(C1‑6烷基)C(＝O)NH2，‑OC(＝O)C1‑6烷基，‑OC(＝O)OC1‑6烷基，‑OP(＝O)(OC1‑6烷基)2，‑SC(＝O)OC1‑6烷基和‑SC(＝O)N(C1‑6烷基)2组成的组的RA3取代基取代；备选地，位于相邻原子上的任意两个R3取代基任选地组合以形成包含选自N，O和S的1‑2个杂原子和进一步包含0至4个R3a取代基的5‑6元杂芳环；m是0至4的整数；由表示的环选自由哌啶基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基和四氢吡喃基组成的组；R4选自由‑F，‑Cl，‑Br，‑I，‑(X4)0‑1‑CN，‑(X4)0‑1‑NO2，‑(X4)0‑1‑SF5，‑(X4)0‑1‑OH，‑(X4)0‑1‑NH2，‑(X4)0‑1‑N(H)(R4a)，‑(X4)0‑1‑N(R4b)(R4a)，‑(X4)0‑1‑CF3，C1‑6烷基，C1‑6卤代烷基，C1‑6杂烷基，C1‑6烷氧基，C1‑6烷硫基，‑(X4)0‑1‑(3‑10元杂环烷基)，‑(X4)0‑1‑(5‑10元杂芳基)，‑(X4)0‑1‑(3‑7元环烷基)，‑(X4)0‑1‑(6‑10元芳基)，‑(X4)0‑1‑C(＝Y4)N(H)(R4a)，‑(X4)0‑1‑C(＝Y4)NH2，‑(X4)0‑1‑C(＝Y4)N(R4a)(R4b)，‑(X4)0‑1‑C(＝Y4)OR4a，‑(X4)0‑1‑C(＝Y4)OH，‑(X4)0‑1‑N(H)C(＝Y4)(R4a)，‑(X4)0‑1‑N(R4b)C(＝Y4)(R4a)，‑(X4)0‑1‑N(H)C(＝Y4)OR4a，‑(X4)0‑1‑N(R4b)C(＝Y4)OR4，‑(X4)0‑1‑S(＝Y4)1‑2R4a，‑(X4)0‑1‑N(H)S(＝Y4)1‑2R4a，‑(X4)0‑1‑N(R4b)S(＝Y4)1‑2R4a，‑(X4)0‑1‑S(＝Y4)1‑2N(H)(R4a)，‑(X4)0‑1‑S(＝Y4)1‑2N(R4b)(R4a)，‑(X4)0‑1‑S(＝Y4)1‑2NH2，‑(X4)0‑1‑C(＝Y4)R4a，‑(X4)0‑1‑C(＝Y4)H，‑(X4)0‑1‑C(＝NOH)R4a，‑(X4)0‑1‑C(＝NOR4b)R4a，‑(X4)0‑1‑NHC(＝Y4)N(H)(R4a)，‑(X4)0‑1‑NHC(＝Y4)NH2，‑(X4)0‑1‑NHC(＝Y4)N(R4b)(R4a)，‑(X4)0‑1‑NR4aC(＝Y4)N(H)(R4a)，‑(X4)0‑1‑N(R4a)C(＝Y4)NH2，‑(X4)0‑1‑OC(＝Y4)R4a，‑(X4)0‑1‑OC(＝Y4)H，‑(X4)0‑1‑OC(＝Y4)OR4a，‑(X4)0‑1‑OP(＝Y4)(OR4a)(OR4b)，‑SC(＝Y4)OR4a和‑SC(＝Y4)N(R4a)(R4b)组成的组，其中R4a和R4b在每次出现时各自独立地选自由C1‑6烷基，C1‑6卤代烷基，C1‑6杂烷基，6‑10元芳基，3‑7元环烷基，5‑10元杂芳基，3‑7元杂环烷基，6‑10元芳基‑C1‑4烷基，3‑7元环烷基‑C1‑4烷基，5‑10元杂芳基‑C1‑4烷基和3‑7元杂环烷基‑C1‑4烷基组成的组，并且X4选自由C1‑4亚烷基，C1‑4卤代亚烷基，C1‑4杂亚烷基，C2‑4亚烯基和C2‑4亚炔基组成的组；Y4是O，NR4c或S，其中R4c是氢或C1‑6烷基；其中R4的芳族和脂族部分进一步独立地用0至4个选自由‑F，‑Cl，‑Br，I，‑CN，‑NO2，‑SF5，‑OH，‑NH2，‑CF3，＝O，C1‑6烷基，C1‑6卤代烷基，C1‑6杂烷基，C1‑6烷氧基，C1‑6烷硫基，3‑6元环烷基，3‑6元杂环烷基，‑C(＝O)N(H)(C1‑6烷基)，‑C(＝O)N(C1‑6烷基)2，‑C(＝O)NH2，‑C(＝O)OC1‑6烷基，‑C(＝O)OH，‑N(H)C(＝O)(C1‑6烷基)，‑N(C1‑6烷基)C(＝O)(C1‑6烷基)，‑N(H)C(＝O)OC1‑6烷基，‑N(C1‑6烷基)C(＝O)OC1‑6烷基，‑S(O)1‑2C1‑6烷基，‑N(H)S(O)1‑2C1‑6烷基，‑N(C1‑6烷基)S(O)1‑2C1‑6烷基，‑S(O)0‑1N(H)(C1‑6烷基)，‑S(O)0‑1N(C1‑6烷基)2，‑S(O)0‑1NH2，‑C(＝O)C1‑6烷基，‑C(＝NOH)C1‑6烷基，‑C(＝NOC1‑6烷基)C1‑6烷基，‑NHC(＝O)N(H)(C1‑6烷基)，‑NHC(＝O)N(C1‑6烷基)2，‑NHC(＝O)NH2，‑N(C1‑6烷基)C(＝O)N(H)(C1‑6烷基)，‑N(C1‑6烷基)C(＝O)NH2，‑OC(＝O)C1‑6烷基，‑OC(＝O)OC1‑6烷基，‑OP(＝O)(OC1‑6烷基)2，‑SC(＝O)OC1‑6烷基和‑SC(＝O)N(C1‑6烷基)2组成的组的RA4取代基取代；n是0到5的整数；R5不存在或选自由氢，C1‑6烷基，C1‑6卤代烷基，‑OH，OR5a，‑CN和卤素组成的组，其中R5a选自由C1‑6烷基，C1‑6卤代烷基和C1‑6杂烷基组成的组；或任选地R4和R5任选地组合以形成5‑7元环烷基或杂环烷基并且独立地进一步用0‑4个RA4取代基取代；R6独立地选自由氢，‑F，Cl，Br，I，C1‑3烷基，C1‑3卤代烷基组成的组。