[发明专利]作为KAPPA阿片样物质受体(KOR)激动剂的取代的杂环乙酰胺

摘要

本发明涉及通式(I)的取代的化合物系列，包括它们的立体异构体和/或它们的药用盐。其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括中间体。本发明的化合物可有效用于kappa(κ)阿片样物质受体(KOR)位点。因此，本发明的化合物用作药剂，特别是治疗和/或预防各种中枢神经系统障碍(CNS)(包括但不局限于急性和慢性疼痛)以及相关障碍的药剂，尤其是CNS的外周功能障碍。(I)。

主权项

化合物，其选自：N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑苯基乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑苯基乙基)‑N‑甲基‑2‑(3‑氧代‑3,4‑二氢喹喔啉‑6‑基)乙酰胺；(S)‑2‑(2‑氧代‑2,3‑二氢苯并[d]噻唑‑5‑基)‑N‑(1‑苯基‑2‑(吡咯烷‑1‑基)乙基)乙酰胺；2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(三氟甲氧基)苯基)乙基)‑N‑甲基乙酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑氰基苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑甲基乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑苯基乙基)‑N‑甲基‑2‑(3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)乙酰胺；2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑2,3‑二氢苯并[d]异噻唑‑6‑基)‑N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑苯基乙基)‑N‑甲基乙酰胺；2‑(2,2‑二氧代‑1,3‑二氢苯并[c]异噻唑‑6‑基)‑N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(三氟甲基)苯基)乙基)‑N‑甲基乙酰胺；5‑(2‑(((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑苯基乙基)(甲基)氨基)‑2‑氧代乙基)‑1,3‑二氢苯并[c]异噻唑‑1‑鎓 2,2‑二氧化物2,2,2‑三氟乙酸盐；N‑((S)‑1‑(3‑(二氟甲氧基)苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑甲基乙酰胺；2‑(3,3‑二氟‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)‑N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑苯基乙基)‑N‑甲基乙酰胺；2‑(3,3‑二氟‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)‑N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑苯基乙基)乙酰胺；2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑乙基‑N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺；2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑((S)‑2‑((S)‑3‑甲氧基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(三氟甲氧基)苯基)乙基)‑N‑甲基乙酰胺；2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(三氟甲氧基)苯基)乙基)‑N‑(2,2,2‑三氟乙基)乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐；2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑(2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)乙基)‑N‑甲基乙酰胺‑2,2,2‑三氟乙酸盐；3‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(N‑甲基‑2‑(2‑氧代‑2,3‑二氢苯并[d]噻唑‑5‑基)乙酰胺基)乙基)苯甲酸；3‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(N‑甲基‑2‑(2‑氧代‑2,3‑二氢苯并[d]噻唑‑5‑基)乙酰胺基)乙基)苯甲酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑(1H‑四唑‑5‑基)苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(1‑甲基‑2,2‑二氧代‑1,3‑二氢苯并[c]异噻唑‑6‑基)乙酰胺；2‑(3‑((S)‑1‑(2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑甲基乙酰胺基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)苯氧基)乙酸；3‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺基)乙基)苯甲酸；3‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺基)乙基)苯甲酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑氰基苯基)‑2‑((S)‑3‑氟吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑(2‑氨基‑2‑氧代乙氧基)苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(2‑(甲基磺酰氨基)‑2‑氧代乙氧基)苯基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；3‑((S)‑2‑((S)‑3‑氟吡咯烷‑1‑基)‑1‑(N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺基)乙基)苯甲酸；2‑(3‑((S)‑2‑((S)‑3‑氟吡咯烷‑1‑基)‑1‑(N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺基)乙基)苯氧基)乙酸；N‑((S)‑1‑(3‑(2‑氨基‑2‑氧代乙氧基)苯基)‑2‑((S)‑3‑氟吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；3‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(N‑甲基‑2‑(3‑氧代‑3,4‑二氢喹喔啉‑6‑基)乙酰胺基)乙基)苯甲酸；3‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(N‑甲基‑2‑(3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)乙酰胺基)乙基)苯甲酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑乙炔基苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代‑2,3‑二氢苯并[d]噻唑‑5‑基)乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(5‑(三氟甲基)‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)苯基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(3‑氧代‑3,4‑二氢喹喔啉‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(5‑甲基‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)苯基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(噻唑‑2‑基)苯基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑(丁‑1‑炔‑1‑基)苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑2‑(2,2‑二氧代‑1,3‑二氢苯并[c]异噻唑‑6‑基)‑N‑甲基乙酰胺；3‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺基)乙基)‑N‑(2,2,2‑三氟乙基)苯甲酰胺；N,N‑二乙基‑3‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺基)乙基)苯甲酰胺；3‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(N‑甲基‑2‑(2‑氧代‑2,3‑二氢苯并[d]噻唑‑5‑基)乙酰胺基)乙基)‑N,N‑二甲基苯甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐；N‑((S)‑1‑(3‑(2‑(二乙基氨基)‑2‑氧代乙氧基)苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑(2‑(二乙基氨基)‑2‑氧代乙氧基)苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代‑2,3‑二氢苯并[d]噻唑‑5‑基)乙酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑氟‑5‑(噻唑‑2‑基)苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(2‑甲基‑2H‑四唑‑5‑基)苯基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；(S)‑N‑甲基‑2‑(3‑甲基‑2,2‑二氧代‑1,3‑二氢苯并[c]异噻唑‑5‑基)‑N‑(1‑苯基‑2‑(吡咯烷‑1‑基)乙基)乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑苯基乙基)‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑1‑环己基‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑1‑环己基‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑(1H‑四唑‑5‑基)苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑2‑(2,2‑二氧代‑1,3‑二氢苯并[c]异噻唑‑6‑基)‑N‑甲基乙酰胺；2‑(3‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(N‑甲基‑2‑(1‑甲基‑2,2‑二氧代‑1,3‑二氢苯并[c]异噻唑‑6‑基)乙酰胺基)乙基)苯氧基)乙酸；2‑(3‑(1‑(N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺基)‑2‑(吡咯烷‑1‑基)乙基)苯氧基)乙酸盐酸盐；2‑(3‑(1‑(2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺基)‑2‑(吡咯烷‑1‑基)乙基)苯氧基)乙酸；(S)‑2‑(3‑(2‑(3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺基)乙基)苯氧基)乙酸盐酸盐；(S)‑2‑(3‑(2‑(3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺基)乙基)苯氧基)乙酸盐酸盐；N‑((S)‑1‑(3‑(2H‑四唑‑5‑基)苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑(2H‑四唑‑5‑基)苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(1‑甲基‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑(2H‑四唑‑5‑基)苯基)‑2‑((S)‑3‑氟吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；(S)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代‑2,3‑二氢苯并[d]噻唑‑5‑基)‑N‑(1‑苯基‑2‑(吡咯烷‑1‑基)乙基)乙酰胺；2‑(2,2‑二氧代‑1,3‑二氢苯并[c]异噻唑‑6‑基)‑N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑苯基乙基)‑N‑甲基乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑苯基乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代‑2,3‑二氢苯并[d]噻唑‑5‑基)乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑苯基乙基)‑2‑(2‑硫代‑2,3‑二氢苯并[d]噻唑‑5‑基)乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑苯基乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑硫代‑2,3‑二氢苯并[d]噻唑‑5‑基)乙酰胺；2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑苯基乙基)‑N‑甲基乙酰胺；(S)‑2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑(1‑苯基‑2‑(吡咯烷‑1‑基)乙基)乙酰胺；2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑苯基乙基)乙酰胺；2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(三氟甲基)苯基)乙基)‑N‑甲基乙酰胺；2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑((S)‑1‑(3‑氟苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基乙酰胺；N‑((S)‑1‑环己基‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑甲基乙酰胺2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑甲氧基苯基)乙基)‑N‑甲基乙酰胺；(S)‑2‑(3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑(1‑苯基‑2‑(吡咯烷‑1‑基)乙基)乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑苯基乙基)‑2‑(3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)乙酰胺；(S)‑N‑甲基‑2‑(3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑(1‑苯基‑2‑(吡咯烷‑1‑基)乙基)乙酰胺；N‑(2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑甲氧基苯基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(三氟甲基)苯基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑氟苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(三氟甲氧基)苯基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)乙酰胺；2‑(1‑苄基‑2,2‑二氧代‑1,3‑二氢苯并[c]异噻唑‑6‑基)‑N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑苯基乙基)‑N‑甲基乙酰胺；2‑(2,2‑二氧代‑1,3‑二氢苯并[c]异噻唑‑6‑基)‑N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑苯基乙基)‑N‑甲基乙酰胺；2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(三氟甲氧基)苯基)乙基)‑N‑丙基乙酰胺；2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(三氟甲氧基)苯基)乙基)‑N‑异丙基乙酰胺；N‑环丙基‑2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺；2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(三氟甲氧基)苯基)乙基)‑N‑异丁基乙酰胺；N‑(环丙基甲基)‑2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺；2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)乙基)‑N‑甲基乙酰胺；2‑(2,2‑二甲基‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(三氟甲氧基)苯基)乙基)‑N‑甲基乙酰胺；2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(2,2,2‑三氟乙氧基)苯基)乙基)‑N‑甲基乙酰胺；2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(间甲苯基)乙基)‑N‑甲基乙酰胺；2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑((S)‑1‑(4‑氟‑3‑(三氟甲氧基)苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基乙酰胺；N‑((S)‑1‑(3,5‑二甲基苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑甲基乙酰胺；2‑(2,2‑二甲基‑1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(三氟甲氧基)苯基)乙基)‑N‑甲基乙酰胺；2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑((S)‑1‑(3‑氟‑5‑(2,2,2‑三氟乙氧基)苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基乙酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑环丙基苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑甲基乙酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑氰基苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代‑2,3‑二氢苯并[d]噻唑‑5‑基)乙酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑氰基苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)乙酰胺；3‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(N‑甲基‑2‑(3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)乙酰胺基)乙基)苯甲酸；N‑((S)‑1‑(3‑氰基苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑苯基乙基)‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑5‑基)乙酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑氰基苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(3‑氧代‑3,4‑二氢喹喔啉‑6‑基)乙酰胺；2‑(3‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺基)乙基)苯氧基)乙酸；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑苯基乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑5‑基)乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑氟吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(2‑(甲基磺酰氨基)‑2‑氧代乙氧基)苯基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；3‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(N‑甲基‑2‑(3‑氧代‑3,4‑二氢喹喔啉‑6‑基)乙酰胺基)乙基)苯甲酰胺；3‑((S)‑2‑((S)‑3‑氟吡咯烷‑1‑基)‑1‑(N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺基)乙基)苯甲酰胺；2‑(3‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(N‑甲基‑2‑(2‑氧代‑2,3‑二氢苯并[d]噻唑‑5‑基)乙酰胺基)乙基)苯氧基)乙酸；N‑((S)‑1‑(3‑(2‑氨基‑2‑氧代乙氧基)苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑甲基乙酰胺；2‑(3‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑5‑基)乙酰胺基)乙基)苯氧基)乙酸；N‑((S)‑1‑(3‑(2‑氨基‑2‑氧代乙氧基)苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代‑2,3‑二氢苯并[d]噻唑‑5‑基)乙酰胺；2‑(3‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(N‑甲基‑2‑(3‑氧代‑3,4‑二氢喹喔啉‑6‑基)乙酰胺基)乙基)苯氧基)乙酸；2‑(3‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(N‑甲基‑2‑(3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)乙酰胺基)乙基)苯氧基)乙酸；2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(2‑(甲基磺酰氨基)‑2‑氧代乙氧基)苯基)乙基)‑N‑甲基乙酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑(2‑氨基‑2‑氧代乙氧基)苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)乙酰胺；3‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺基)乙基)‑N‑(甲磺酰基)苯甲酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑乙炔基苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(3‑氧代‑3,4‑二氢喹喔啉‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(5‑(三氟甲基)‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)苯基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑乙炔基苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；2‑(2,2‑二氧代‑1,3‑二氢苯并[c]异噻唑‑6‑基)‑N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(5‑甲基‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)苯基)乙基)‑N‑甲基乙酰胺；2‑(2,2‑二氧代‑1,3‑二氢苯并[c]异噻唑‑6‑基)‑N‑((S)‑1‑(3‑乙炔基苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(5‑甲基‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)苯基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代‑2,3‑二氢苯并[d]噻唑‑5‑基)乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(5‑(三氟甲基)‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)苯基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代‑2,3‑二氢苯并[d]噻唑‑5‑基)乙酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑(1,2,4‑噁二唑‑3‑基)苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐；N‑((S)‑1‑(3‑(1,2,4‑噁二唑‑3‑基)苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑2‑(2,2‑二氧代‑1,3‑二氢苯并[c]异噻唑‑6‑基)‑N‑甲基乙酰胺；2‑(2,2‑二氧代‑1,3‑二氢苯并[c]异噻唑‑6‑基)‑N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(5‑(三氟甲基)‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)苯基)乙基)‑N‑甲基乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐；N,N‑二乙基‑3‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(N‑甲基‑2‑(2‑氧代‑2,3‑二氢苯并[d]噻唑‑5‑基)乙酰胺基)乙基)苯甲酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑(1,2,4‑噁二唑‑3‑基)苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代‑2,3‑二氢苯并[d]噻唑‑5‑基)乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐；N‑((S)‑1‑(3‑(1,2,4‑噁二唑‑3‑基)苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(3‑氧代‑3,4‑二氢喹喔啉‑6‑基)乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐；N‑((S)‑1‑(3‑(1H‑咪唑‑2‑基)苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代‑2,3‑二氢苯并[d]噻唑‑5‑基)乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(噻唑‑2‑基)苯基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代‑2,3‑二氢苯并[d]噻唑‑5‑基)乙酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑氰基‑5‑氟苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代‑2,3‑二氢苯并[d]噻唑‑5‑基)乙酰胺盐酸盐；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(5‑甲基‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)苯基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(3‑氧代‑3,4‑二氢喹喔啉‑6‑基)乙酰胺；3‑((S)‑1‑(2‑(2,2‑二氧代‑1,3‑二氢苯并[c]异噻唑‑6‑基)‑N‑甲基乙酰胺基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑(2,2,2‑三氟乙基)苯甲酰胺；3‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(N‑甲基‑2‑(3‑氧代‑3,4‑二氢喹喔啉‑6‑基)乙酰胺基)乙基)‑N‑(2,2,2‑三氟乙基)苯甲酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑氰基‑5‑氟苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑(1H‑咪唑‑2‑基)苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐；N‑((S)‑1‑(3‑氰基‑5‑氟苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑2‑(2,2‑二氧代‑1,3‑二氢苯并[c]异噻唑‑6‑基)‑N‑甲基乙酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑氰基‑5‑氟苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(3‑氧代‑3,4‑二氢喹喔啉‑6‑基)乙酰胺；2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑((S)‑1‑(3‑乙炔基苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基乙酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑(1H‑咪唑‑2‑基)苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑2‑(2,2‑二氧代‑1,3‑二氢苯并[c]异噻唑‑6‑基)‑N‑甲基乙酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑氰基苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑2‑(2,2‑二氧代‑1,3‑二氢苯并[c]异噻唑‑6‑基)‑N‑甲基乙酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑(丁‑1‑炔‑1‑基)苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑(丁‑1‑炔‑1‑基)苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代‑2,3‑二氢苯并[d]噻唑‑5‑基)乙酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑(丁‑1‑炔‑1‑基)苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(3‑氧代‑3,4‑二氢喹喔啉‑6‑基)乙酰胺；3‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺基)乙基)‑N,N‑二甲基苯甲酰胺；3‑((S)‑1‑(2‑(2,2‑二氧代‑1,3‑二氢苯并[c]异噻唑‑6‑基)‑N‑甲基乙酰胺基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N,N‑二乙基苯甲酰胺；N,N‑二乙基‑3‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(N‑甲基‑2‑(3‑氧代‑3,4‑二氢喹喔啉‑6‑基)乙酰胺基)乙基)苯甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐；3‑((S)‑1‑(2‑(2,2‑二氧代‑1,3‑二氢苯并[c]异噻唑‑6‑基)‑N‑甲基乙酰胺基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N,N‑二甲基苯甲酰胺；3‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(N‑甲基‑2‑(3‑氧代‑3,4‑二氢喹喔啉‑6‑基)乙酰胺基)乙基)‑N,N‑二甲基苯甲酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑(1,2,4‑噁二唑‑3‑基)苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑2‑(1,1‑二氧代‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑6‑基)‑N‑甲基乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑2‑基)苯基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑(5‑乙基‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(5‑甲基噻唑‑2‑基)苯基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(噻唑‑5‑基)苯基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(噻唑‑4‑基)苯基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(4‑甲基噻唑‑2‑基)苯基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(2‑甲基噻唑‑5‑基)苯基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(2‑甲基噻唑‑4‑基)苯基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(5‑甲基‑1,3,4‑噻二唑‑2‑基)苯基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑5‑基)苯基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑(1,3,4‑噁二唑‑2‑基)苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(5‑甲基‑1,3,4‑噁二唑‑2‑基)苯基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)苯基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑1‑(3‑(1‑(环丙基甲基)‑1H‑咪唑‑2‑基)苯基)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；N‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(3‑(3‑甲基‑1,2,4‑噁二唑‑5‑基)苯基)乙基)‑N‑甲基‑2‑(2‑氧代二氢吲哚‑6‑基)乙酰胺；和3‑((S)‑2‑((S)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑基)‑1‑(N‑甲基‑2‑(2‑氧代‑2,3‑二氢苯并[d]噻唑‑5‑基)乙酰胺基)乙基)‑N‑(2,2,2‑三氟乙基)苯甲酰胺；或其可药用盐。