[发明专利]含氮杂环化合物或其盐

摘要

本发明的课题是提供作为急性骨髓性白血病(AML)治疗药而有用的Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂。提供通式[1]所表示的新型的含氮杂环化合物或其盐。本发明的化合物或其盐可以作为用于与FLT3相关的疾病或状态、例如急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓细胞性白血病(APL)的处置的医药组合物的有效成分使用。

主权项

一种通式[1]所表示的化合物或其盐， 通式[1]中，R1表示氢原子或可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C1‑6烷基，R2表示氢原子、可被取代的C1‑6烷基、可被取代的C2‑6链烯基或可被取代的C2‑6炔基，其中的C1‑6烷基、C2‑6链烯基或C2‑6炔基可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷酰基、C1‑6烷氧基羰基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基磺酰基氨基、杂环式基团中的一个以上的基团取代，R3表示氢原子、可被取代的C1‑6烷基、可被取代的C2‑6链烯基或可被取代的C2‑6炔基，其中的C1‑6烷基、C2‑6链烯基或C2‑6炔基可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基中的一个以上的基团取代，或者，R2及R3也可以一起而形成结合键，R4表示氢原子、可被取代的C1‑6烷基、可被取代的C2‑6链烯基、可被取代的C2‑6炔基、可被取代的C3‑8环烷基或亚氨基保护基，其中的C1‑6烷基、C2‑6链烯基、C2‑6炔基或C3‑8环烷基可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、芳基、杂环式基团中的一个以上的基团取代，m个R5相同或不同，表示氢原子或可被取代的C1‑6烷基，其中的C1‑6烷基可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、C1‑6烷氧基、芳基、杂环式基团中的一个以上的基团取代，m个R6相同或不同，表示氢原子或可被取代的C1‑6烷基，其中的C1‑6烷基可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、C1‑6烷氧基、芳基、杂环式基团中的一个以上的基团取代，或者，键合在同一碳原子上的R5及R6也可以一起而形成可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基及氧基中的一个以上的基团取代的C2‑6亚烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基及氧基中的一个以上的基团取代的O‑C1‑6亚烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基及氧基中的一个以上的基团取代的N(R13)‑C1‑6亚烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基及氧基中的一个以上的基团取代的C1‑3亚烷基‑O‑C1‑3亚烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基及氧基中的一个以上的基团取代的C1‑3亚烷基‑N(R13)‑C1‑3亚烷基，其中，N(R13)‑C1‑6亚烷基式中，R13表示氢原子、可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C1‑6烷基或亚氨基保护基，C1‑3亚烷基‑N(R13)‑C1‑3亚烷基式中，R13具有与上述相同的意思，n个R7相同或不同，表示氢原子或可被取代的C1‑6烷基，其中的C1‑6烷基可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、C1‑6烷氧基、芳基、杂环式基团中的一个以上的基团取代，n个R8相同或不同，表示氢原子或可被取代的C1‑6烷基，其中的C1‑6烷基可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、C1‑6烷氧基、芳基、杂环式基团中的一个以上的基团取代，或者，键合在同一碳原子上的R7及R8也可以一起而形成可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基及氧基中的一个以上的基团取代的C2‑6亚烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基及氧基中的一个以上的基团取代的O‑C1‑6亚烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基及氧基中的一个以上的基团取代的N(R14)‑C1‑6亚烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基及氧基中的一个以上的基团取代的C1‑3亚烷基‑O‑C1‑3亚烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基及氧基中的一个以上的基团取代的C1‑3亚烷基‑N(R14)‑C1‑3亚烷基，其中，N(R14)‑C1‑6亚烷基式中，R14表示氢原子、可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C1‑6烷基或亚氨基保护基，C1‑3亚烷基‑N(R14)‑C1‑3亚烷基式中，R14具有与上述相同的意思，R9表示可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C1‑6烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C3‑8环烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的芳基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C1‑6烷氧基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的杂环式基团或N(R15)(R16)，式中，R15表示氢原子，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C1‑6烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C2‑6链烯基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C2‑6炔基，或可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C3‑8环烷基，R16表示可被取代的C1‑6烷基、可被取代的C2‑6链烯基、可被取代的C2‑6炔基、可被取代的C3‑8环烷基、可被取代的芳基或可被取代的杂环式基团，其中的C1‑6烷基、C2‑6链烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、芳基或杂环式基团可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、芳基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷酰基、C1‑6烷氧基羰基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基磺酰基氨基及杂环式基团中的一个以上的基团取代，或者，R15及R16也可以与它们所键合的氮原子一起而形成可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代的环状氨基，R10表示氢原子，卤素原子，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C1‑6烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C3‑8环烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的芳基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C1‑6烷氧基，或可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的杂环式基团，R11表示氢原子、可被取代的C1‑6烷基、可被取代的C2‑6链烯基、可被取代的C2‑6炔基或可被取代的C3‑8环烷基，其中的C1‑6烷基、C2‑6链烯基、C2‑6炔基或C3‑8环烷基可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、C1‑6烷基、芳基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基及杂环式基团中的一个以上的基团取代，R12表示可被取代的C1‑6烷基、可被取代的C2‑6链烯基、可被取代的C2‑6炔基、可被取代的C3‑8环烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂环式基团或可被取代的氨基甲酰基，其中的C1‑6烷基、C2‑6链烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、芳基、杂环式基团或氨基甲酰基可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氨基甲酰基、C1‑6烷基、芳基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷酰基、C1‑6烷氧基羰基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基磺酰基氨基及杂环式基团中的一个以上的基团取代，X1表示通式[2]所表示的基团，‑X4‑X5‑   [2]通式[2]中，X4表示可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代的2价的C4‑6脂环式烃基、可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代的2价的芳香族烃基、可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代的2价的杂环式基团、通式(3)所表示的基团或结合键， 通式(3)中，p个R17相同或不同，表示氢原子或可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C1‑6烷基，或者，选自p个中的一个R17也可以与R4一起而形成可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代的C1‑6亚烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代的C1‑3亚烷基‑O基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代的C1‑3亚烷基‑N(R19)基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代的C1‑3亚烷基‑O‑C1‑3亚烷基，或可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代的C1‑3亚烷基‑N(R19)‑C1‑3亚烷基，其中，C1‑3亚烷基‑N(R19)基式中，R19表示氢原子、可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C1‑6烷基或亚氨基保护基，C1‑3亚烷基‑N(R19)‑C1‑3亚烷基式中，R19具有与上述相同的意思；p个R18相同或不同，表示氢原子或可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、C1‑6烷氧基、芳基及杂环式基团中的一个以上的基团取代的C1‑6烷基，或者，键合在同一碳原子上的R17及R18也可以一起而形成可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代的C2‑6亚烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代的O‑C1‑6亚烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代的N(R20)‑C1‑6亚烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代的C1‑3亚烷基‑O‑C1‑3亚烷基，或可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代的C1‑3亚烷基‑N(R20)‑C1‑3亚烷基，其中，N(R20)‑C1‑6亚烷基式中，R20表示氢原子、可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C1‑6烷基或亚氨基保护基，C1‑3亚烷基‑N(R20)‑C1‑3亚烷基式中，R20具有与上述相同的意思，p表示1～6的整数，X5表示氧原子、N(R21)、C(＝O)、C(＝O)‑N(R21)或结合键，其中，N(R21)式中，R21表示氢原子，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C1‑6烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C2‑6链烯基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C2‑6炔基或亚氨基保护基，或者，R21也可以与R4一起而形成可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基及氧基中的一个以上的基团取代的C1‑6亚烷基，C(＝O)‑N(R21)式中，R21具有与上述相同的意思，X2表示可被取代的C1‑6亚烷基、可被取代的2价的C4‑6脂环式烃基、可被取代的2价的芳香族烃基或可被取代的2价的杂环式基团，其中的C1‑6亚烷基、2价的C4‑6脂环式烃基、2价的芳香族烃基或2价的杂环式基团可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基及氧基中的一个以上的基团取代，X3为可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代的C2‑6亚炔基或N(R22)‑C(＝O)，式中，R22表示氢原子，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C1‑6烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C2‑6链烯基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C2‑6炔基或亚氨基保护基，Z1表示氮原子或C(R23)，式中，R23表示氢原子、卤素原子、可被取代的C1‑6烷基、可被取代的C3‑8环烷基、可被取代的芳基、可被取代的C1‑6烷氧基或可被取代的杂环式基团，其中的C1‑6烷基、C3‑8环烷基、芳基、C1‑6烷氧基或杂环式基团可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代，m表示0～6的整数，n表示0～6的整数，所述芳基为苯基或萘基；所述杂环式基团为单环的杂环式基团或二环式的杂环式基团，所述单环的杂环式基团为单环的含氮杂环式基团、单环的含氧杂环式基团、单环的含硫杂环式基团、单环的含氮·氧杂环式基团或单环的含氮·硫杂环式基团，所述单环的含氮杂环式基团是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、哌啶基、四氢吡啶基、吡啶基、高哌啶基、八氢吖辛因基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、高哌嗪基、三唑基、或四唑基，所述单环的含氧杂环式基团是四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基或吡喃基，所述单环的含硫杂环式基团是噻嗯基，所述单环的含氮·氧杂环式基团是噁唑基、异噁唑基、噁二唑基或吗啉基，所述单环的含氮·硫杂环式基团是噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、硫代吗啉基、硫代吗啉基‑1‑氧化物或硫代吗啉基‑1,1‑二氧化物，所述二环式的杂环式基团是二环式的含氮杂环式基团、二环式的含氧杂环式基团、二环式的含硫杂环式基团、二环式的含氮·氧杂环式基团或二环式的含氮·硫杂环式基团，所述二环式的含氮杂环式基团是二氢吲哚基、吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基、喹啉基、四氢喹啉基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、二氢喹喔啉基、喹喔啉基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基或奎宁环基，所述二环式的含氧杂环式基团是2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、异苯并二氢吡喃基、1,3‑苯并间二氧杂环戊烯基、1,3‑苯并二噁烷基或1,4‑苯并二噁烷基，所述二环式的含硫杂环式基团是2,3‑二氢苯并噻嗯基或苯并噻嗯基，所述二环式的含氮·氧杂环式基团是苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并吗啉基、二氢吡喃并吡啶基、二氢二噁英并吡啶基或二氢吡啶并噁嗪基，所述二环式的含氮·硫杂环式基团是苯并噻唑基、苯并异噻唑基或苯并噻二唑基。