[发明专利]苄基苯钠依赖性葡糖糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂的制备方法

摘要

本发明提供制备对钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)具有抑制作用的化合物的方法，以及用于制备该类化合物的合成中间体。

主权项

一种制备式I化合物的方法：所述方法包括：(a)形成包含式II化合物、烷基镁复合物和第一有机溶剂的第一反应混合物，从而得到中间体化合物；所述烷基镁复合物选自下组：C₁‑C₄烷基氯化镁、C₁‑C₄烷基溴化镁、二(C₁‑C₄烷基)镁、C₃‑C₇环烷基氯化镁、C₃‑C₇环烷基溴化镁和二(C₃‑C₇环烷基)镁；其中，所述烷基镁复合物与所述式II化合物的比例小于或等于1.0(摩尔/摩尔)，和其中，所述第一反应混合物的温度为低于约‑50℃，和(b)形成包含所述中间体、第二有机溶剂和式III化合物的第二反应混合物：从而制备式I化合物，其中，X是溴或碘；Y选自下组：CHR^c、C(＝O)、O和S；Z选自下组：CH₂OR^a、OR^a、SR^a和S(O)_m‑R^a；R¹是氯，各个R²和R³独立地选自下组：氢、卤素、羟基、C₁‑C₃烷基、‑CH₂OR^a、C₂‑C₄烯基、C₁‑C₃烷氧基、C₃‑C₆环烷基、(C₁‑C₃烷氧基)C₁‑C₃烷基、(C₁‑C₃卤烷氧基)C₁‑C₃烷基、(C₂‑C₄烯氧基)C₁‑C₃烷基、(C₂‑C₄炔氧基)C₁‑C₃烷基、(C₃‑C₆环烷氧基)C₁‑C₃烷基、C₁‑C₃羟基烷氧基、C₃‑C₆环烷氧基、C₃‑C₆杂环烷氧基、(C₁‑C₃烷氧基)C₁‑C₃烷氧基、(C₁‑C₃卤烷氧基)C₁‑C₃烷氧基、(C₂‑C₄烯氧基)C₁‑C₃烷氧基、(C₂‑C₄炔氧基)C₁‑C₃烷氧基、(C₃‑C₆环烷氧基)C₁‑C₃烷氧基、(C₃‑C₆杂环氧烷基)C₁‑C₃烷氧基、(C₃‑C₆环烷基)C₁‑C₃烷氧基、(C₃‑C₆环烷基)C₂‑C₄烯氧基和(C₃‑C₆环烷基)C₂‑C₄炔氧基；其中，R²和R³中至少一个选自下组：氢、卤素、羟基、C₁‑C₃烷基、C₁‑C₃烷氧基和C₃‑C₆环烷基；其中，R²和R³中至少一个选自下组：C₁‑C₃烷基、C₁‑C₃烷氧基、C₃‑C₆环烷基、(C₁‑C₃烷氧基)C₁‑C₃烷基、(C₁‑C₃卤烷氧基)C₁‑C₃烷基、(C₂‑C₄烯氧基)C₁‑C₃烷基、(C₂‑C₄炔氧基)C₁‑C₃烷基、(C₃‑C₆环烷氧基)C₁‑C₃烷基、C₁‑C₃羟基烷氧基、C₃‑C₆环烷氧基、C₃‑C₆杂环烷氧基、(C₁‑C₃烷氧基)C₁‑C₃烷氧基、(C₁‑C₃卤烷氧基)C₁‑C₃烷氧基、(C₂‑C₄烯氧基)C₁‑C₃烷氧基、(C₂‑C₄炔氧基)C₁‑C₃烷氧基、(C₃‑C₆环烷氧基)C₁‑C₃烷氧基、(C₃‑C₆杂环烷氧基)C₁‑C₃烷氧基、(C₃‑C₆环烷基)C₁‑C₃烷氧基、(C₃‑C₆环烷基)C₂‑C₄烯氧基和(C₃‑C₆环烷基)C₂‑C₄炔氧基；R⁴选自下组：H和OR^4a，其中R^4a选自下组：H和C₁‑C₃烷基；或者，R²和R⁴与其各自连接的原子组合形成5到6元环烷基或杂环烷基；R⁵选自下组：H和‑CH₂OR^a，或者，R⁴和R⁵与其各自连接的原子组合形成5到6元杂环烷基；各R^a独立地选自下组：H、C₁‑C₃烷基和R^b；R^b是保护基团；R^c选自下组：H、OH和C₁‑C₃烷氧基；或者，R^c与或者R⁴或者R⁵结合成键；环C是芳基或杂芳基；环D不存在或为杂芳基；下标m是1‑2的整数；下标n是1‑4的整数；其中，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、羟基烷氧基和杂环烷氧基基团或者它们的部分任选地部分或者完全氟化，和一个或多个氢原子任选地可以被氘代。