[发明专利]制备CGRP受体拮抗剂的方法

摘要

本发明包括利用高效的螺酸合成来制备用于治疗偏头痛的CGRP受体拮抗剂哌啶酮甲酰胺茚满和氮杂茚满衍生物的新方法。

主权项

制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法,其中：X选自‑C(R3)=或‑N=，其中R3是氢、F或CN;Y是CH或N;R1选自C1‑4烷基、环丙基甲基、环丁基甲基和[l‑(三氟甲基)环丙基]甲基，其每个只要化合价允许任选被一个或多个独立地选自F和羟基的取代基取代；和R2是氢、甲基、F、Cl、或Br；所述方法包括：使式F的化合物其中E1选自卤素、‑C(O)‑O‑R、‑CN、‑CONRR'、‑NRR'、‑CH2‑OR、OR、甲基和乙烯基，其中每个R和R'独立地选自氢、C1‑6烷基、芳基、杂芳基或苄基，和R是氢或能被溶于羧酸的含碳取代基，E2是具有离去能力的官能团，和PG是氮保护基团，在有机相中，在金鸡纳生物碱盐和水相中的无机碱存在下，发生反应以形成包含水相和有机相的两相介质，制备式G的化合物当E1不是‑C(O)‑O‑H时，利用适当的化学反应将E1替代或将E1转化为羧酸，得到式H的化合物将式H的化合物脱保护，得到式C的化合物任选以盐的形式分离，并将式C的化合物与式B的化合物任选以盐的形式，在酸和胺之间的酰胺键形成的条件下偶联，得到式I的化合物，其中金鸡纳生物碱盐是双‑季盐，且具有式II的化学结构：其中：RA是RB选自氢和甲氧基，RC和RD各自独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基和苄基，其中C1‑6烷基或每个所述苄基的苯基部分任选被一至五个独立选自RF 的取代基取代，RE选自氢、C(O)R、C(O)OR、CONRR'、和C1‑6烷基，RF选自C1‑4烷氧基和卤素，和每个X1和X2是独立地选自卤化物的阴离子。