[发明专利]促性腺激素释放激素受体拮抗剂、其制备方法和包含该促性腺激素释放激素受体拮抗剂的药物组合物

摘要

本发明提供了促性腺激素释放激素受体拮抗剂和包含该促性腺激素释放激素受体拮抗剂的药物组合物，其可用于预防或治疗性激素相关疾病，如子宫内膜异位症、闭经、月经不调、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、多囊卵巢病、红斑狼疮、多毛症、性早熟、矮小症、痤疮、脱发、性腺激素依赖性肿瘤、产生促性腺激素的垂体腺瘤、睡眠呼吸暂停、肠易激综合征、经前期综合征、良性前列腺增生、避孕和不育，以及阿尔茨海默病。

主权项

式(I)的化合物，或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐：其中，A为CR8aR8b、O、S或NR9；R1和R2可以是相同或不同的，其各自独立地为氢、(C1‑C10)烷基、取代的(C1‑C10)烷基、(C3‑C10)环烷基、取代的(C3‑C10)环烷基、(C6‑C12)芳基、取代的(C6‑C10)芳基、(C6‑C12)芳基(C1‑C10)烷基、取代的(C6‑C12)芳基(C1‑C10)烷基、(C1‑C20)杂芳基、取代的(C1‑C20)杂芳基、(C1‑C20)杂芳基(C1‑C10)烷基、取代的(C1‑C20)杂芳基(C1‑C10)烷基、(C1‑C20)杂环、取代的(C1‑C20)杂环、(C1‑C20)杂环基(C1‑C10)烷基、取代的(C1‑C20)杂环基(C1‑C10)烷基或‑(CR1aR1b)s‑R12；R3a和R3b可以是相同或不同的，其各自独立地为氢、(C1‑C10)烷基、取代的(C1‑C10)烷基、(C3‑C10)环烷基、取代的(C3‑C10)环烷基、(C1‑C10)烷氧基、(C1‑C10)烷硫基、(C1‑C10)烷基氨基、(C6‑C12)芳基、取代的(C6‑C12)芳基、(C6‑C12)芳基(C1‑C10)烷基、取代的(C6‑C12)芳基(C1‑C10)烷基、(C1‑C20)杂芳基、取代的(C1‑C20)杂芳基、(C1‑C20)杂芳基(C1‑C10)烷基、取代的(C1‑C20)杂芳基(C1‑C10)烷基、(C1‑C20)杂环、取代的(C1‑C20)杂环、(C1‑C20)杂环基(C1‑C10)烷基、取代的(C1‑C20)杂环基(C1‑C10)烷基、‑COOR13或‑CONR13R14；R3a和R3b和与其连接的碳原子一同形成同素环、取代的同素环、杂环或取代的杂环；或者R3a和与其键合的碳，连同R1和与其键合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；R4为‑(CR9aR9b)r‑Z‑Y；n为整数2、3或4；s为整数1、2、3或4；r为整数0、1或2；Z代表直接键或‑O‑、‑S‑、‑NR11‑、‑SO‑、‑SO2‑、‑OSO2‑、‑SO2O‑、‑SO2NR11‑、‑NR11SO2‑、‑CO‑、‑COO‑、‑OCO‑、‑CONR11‑、‑NR11CO‑、‑NR11CONR11a‑、‑OCONR11‑或‑NR11COO‑；Y为氢、卤素、(C1‑C10)烷基、取代的(C1‑C10)烷基、(C3‑C10)环烷基、取代的(C3‑C10)环烷基、(C6‑C12)芳基、取代的(C6‑C12)芳基、(C6‑C12)芳基(C1‑C10)烷基、取代的(C6‑C12)芳基(C1‑C10)烷基、(C1‑C20)杂芳基、取代的(C1‑C20)杂芳基、(C1‑C20)杂芳基(C1‑C10)烷基或取代的(C1‑C20)杂芳基(C1‑C10)烷基；R6为氢、(C1‑C10)烷基、取代的(C1‑C10)烷基、(C3‑C10)环烷基、取代的(C3‑C10)环烷基、(C6‑C12)芳基、取代的(C6‑C12)芳基、(C6‑C12)芳基(C1‑C10)烷基、取代的(C6‑C12)芳基(C1‑C10)烷基、(C1‑C20)杂芳基、取代的(C1‑C20)杂芳基、(C1‑C20)杂芳基(C1‑C10)烷基或取代的(C1‑C20)杂芳基(C1‑C10)烷基；R9为氢、(C1‑C10)烷基或(C1‑C10)酰基；R12为‑CO2R13、‑COOH或酸等排物；R1a和R1b可以是相同或不同的，其各自独立地为氢、(C1‑C10)酰基、羟基、卤素、氰基、(C1‑C10)烷基、取代的(C1‑C10)烷基、(C3‑C10)环烷基、取代的(C3‑C10)环烷基、(C1‑C10)烷氧基、(C1‑C10)烷硫基、(C1‑C10)烷基氨基、‑COOR13‑或CONR13R14‑；或者R1a和R1b与其所连接的原子一同独立地形成同素环、取代的同素环、杂环或取代的杂环；R5a、R5b、R7a、R7b、R8a和R8b可以是相同或不同的，其各自独立地为氢、(C1‑C10)酰基、羟基、氨基、卤素、氰基、(C1‑C10)烷基、取代的(C1‑C10)烷基、(C3‑C10)环烷基、取代的(C3‑C10)环烷基、(C1‑C10)芳基、取代的(C1‑C10)芳基、(C1‑C10)烷氧基、(C1‑C10)烷硫基、(C1‑C10)烷基氨基、‑COOR13或者‑CONR14R15；并且R9a、R9b、R11、R11b、R13、R14和R15可以是相同或不同的，其各自独立地为氢、(C1‑C10)烷基、(C6‑C12)芳基或(C6‑C12)芳基(C1‑C10)烷基；其中，杂环(heterocyclic ring)、杂环(hetercycle)、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基含有选自N、O和S的至少一个杂原子；并且“取代的”意指用选自下组的至少一个取代基进行替换：卤素、乙炔、乙烯基、羟基、氰基、硝基、氨基、(C1‑C10)烷基氨基、二(C1‑C10)烷基氨基、(C1‑C10)烷基、(C3‑C10)环烷基、(C1‑C10)烷氧基、(C1‑C10)烷硫基、卤代(C1‑C10)烷基、(C6‑C12)芳基、(C6‑C12)芳基(C1‑C10)烷基、(C1‑C20)杂芳基、(C1‑C20)杂芳基(C1‑C10)烷基、(C1‑C20)杂环、(C1‑C20)杂环基(C1‑C10)烷基、‑NRaRb、‑NRaC(＝O)Rb、‑NRaC(＝O)NRaORb、‑NRaC(＝O)NRaRb、‑NRaC(＝O)ORb、‑NRaSO2Rb、‑C(＝O)Ra、‑C(＝O)ORa、‑OC(＝O)Ra、‑C(＝O)NRaRb、‑OC(＝O)NRaRb、‑ORa、‑SRa、‑SORa、‑S(＝O)2Ra、‑OS(＝O)2Ra和‑S(＝O)2ORa、其中Ra和Rb可以是相同或不同的，其各自独立地为氢、(C1‑C10)烷基、卤代(C1‑C10)烷基、(C3‑C10)环烷基、(C6‑C12)芳基、(C6‑C12)芳基(C1‑C10)烷基、(C1‑C20)杂芳基、(C1‑C20)杂芳基(C1‑C10)烷基、(C1‑C20)杂环、(C1‑C20)杂环基(C1‑C10)烷基或‑(CH2)zC(＝O)Rc，z为整数1、2、3或4，且Rc为羟基、(C1‑C10)烷基、(C3‑C10)环烷基或(C1‑C10)烷氧基。