[发明专利]一种基于蒙特卡洛局部抖动和片段组装的蛋白质三维结构预测方法

摘要

一种基于蒙特卡洛局部抖动和片段组装的蛋白质三维结构预测方法，包括以下步骤：首先针对蛋白质高维构象空间搜索空间复杂难题，在Rosetta力场模型下，根据蛋白质数据库构建片段库，利用蒙特卡洛统计方法，判断片段替换的有效性；在差分进化群体算法框架下，片段组装使得搜索空间的复杂度降低，同时，利用蒙特卡洛统计方法剔除错误的片段组装，通过进化算法的多样性，逐步减小构象搜索空间以提高搜索效率；同时，利用粗粒度的模型，忽略侧链，有效减小了搜索的代价。本发明有效得到局最优稳定构想、预测效率较高、收敛正确性较好。

主权项

1.一种基于蒙特卡洛局部抖动和片段组装的蛋白质三维结构预测方法，其特征在于：包括以下步骤：1）选取力场模型采用Rosetta力场模型能量函数的表示形式如下：E_protein＝W_inter repE_inter rep+W_inter atrE_inter atr+W_solvationE_solvation+W_bb/sc hbE_bb/sc hb+W_bb/bb hbE_bb/bb hb+W_sc/sc hbE_sc/sc hb+W_pairE_pair+W_dunbrackE_dunbrack+W_ramaE_rama+W_referenceE_reference式中，E_protein表示蛋白质的总能量，E_inter rep表示范德华排斥力作用，W_inter rep为E_inter rep在整体的权重，E_inter atr表示范德华吸引力作用，W_inter atr为E_inter atr在整体的权重，E_solvation为Lazarids和Karplus描述的隐含的溶解作用，W_solvation为E_solvation在整体的权重，E_bb/sc hb、E_bb/bb hb、E_sc/sc hb为依赖方向的氢键能量，W_bb/sc hb、W_bb/bb hb、W_sc/sc hb分别为其能量在整体的权重，E_pair为残基对静电作用，W_pair为E_pair在整体的权重，E_dunbrack为氨基酸基于旋转异构体库的内部的能量，W_dunbrack为E_dunbrack在整体的权重，E_rama为参考特定位置的Ramachandrin骨链扭力，W_rama为E_rama在整体的权重，E_reference为未折叠态的蛋白质的参考能量，W_reference为E_reference在整体的权重，Rosetta的能量函数就是将所有的能量项通过各自的权重线性相加；2）设置权重比，采用Rosetta的score3权重比，采用一种粗粒度的能量函数；3）片段库的构建，通过一条蛋白质序列，从已知的知识库，实验测得的蛋白质数据库获取各个片段的信息，采用n个氨基酸的片段，n为大于2的整数，即将已有的一系列数据库中的蛋白质，分解成n个氨基酸的片段，通过判断各个原子之间的距离，分析四个原子构成的平面的二面角，以及均方根偏差等来分析各个片段的相似性，将每个位置相似性最大的m个片段信息记录下来，m为大于1的整数，在使用过程中，通过索引使用此片段库；4）初始化，设置群体规模popSize，进化代数G，变异因子F为0.5，随机产生popSize个蛋白质结构作为初始种群，每个个体表示为：X_i(i=1,2,…,popSize)，其中i为个体在种群中的序列，在进化过程中，种群规模保持不变；5）对每一个目标个体X_i(i=1,2,…,popSize)作如下处理：5.1)任意选三个个体{X_r1,X_r2,X_r3|r1,r2,r3∈{1,2,…,popSize},r1≠r2≠r3≠i}；5.2)对选择出的种群的三个个体{X_r1,X_r2,X_r3}执行变异操作V_i＝X_r1+F*(X_r2-X_r3)，生成变异个体V_i；5.3)设置蒙特卡洛方法的循环次数ncycle=50；5.4)将变异个体V_i作为蒙特卡洛方法的初始构象，并且计算能量E_vi；5.5)在变异个体V_i上分别随机选择三个不同的片段，分别从片段库中随机挑选相似的片段进行替换，即三种二面角的替换，交叉，生成测试个体5.6)计算测试个体的能量变异个体V_i与测试个体的能量差如果ΔU>0，则接受这个构象，将测试个体作为变异个体V_i，i=i+1；如果i<ncycle，转至步骤5.4）5.7)j=j+1；如果j<popSize，转至步骤5.1）6）对目标个体X_i和测试个体逐个更新操作：6.1)计算目标个体X_i的能量和测试个体的能量和均方根偏差，如果目标个体的能量和均方根偏差比测试个体的大，则将目标个体X_i和测试个体进行替换，更新目标个体；6.2)n=n+1；如果n<popSize，转至6.1）7）k=k+1；如果k<G，转至5）8）k=G时的目标个体为结构接近实验测得的蛋白质结构。