[发明专利]一种酶促反应制备达比加群酯主要中间体的方法

摘要

本发明公开了一种酶促反应制备达比加群酯主要中间体的方法，主要步骤如下步骤1将3‑[4‑甲胺基‑3‑氨基‑N‑(2‑吡啶基)‑苯甲酰胺基]‑丙烯酸乙酯与2‑(4‑氰基苯胺基)乙酸加入到反应溶剂中混合溶解，后加入固定化酶Novozym435反应；步骤2反应结束后过滤除去固定化酶Novozym435，得有机相层及滤液；步骤3将所得有机层蒸去溶剂，得油状物，加入醋酸回流反应；步骤4反应结束后蒸去醋酸，加入乙酸乙酯和碱性水溶液洗涤，萃取，将所得有机层蒸干即得3‑[[[2‑[[(4‑氰基苯基)氨基]甲基]‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基]羰基]吡啶‑2‑基氨基]丙酸乙酯乙酯。本发明所述方法操作简单、反应条件温和、易于得到高纯度产品、收率较高，适于工业化放大生产。

主权项

一种酶促反应制备达比加群酯主要中间体的方法，主要步骤如下：步骤1：将3‑[4‑甲胺基‑3‑氨基‑N‑(2‑吡啶基)‑苯甲酰胺基]‑丙烯酸乙酯与2‑(4‑氰基苯胺基)乙酸加入到反应溶剂中混合溶解，后加入固定化酶Novozym 435反应；所述反应溶剂为有机溶剂与离子液体按体积比1‑3:1得到的混合溶剂，所述有机溶剂选自二氯甲烷；所述离子液体为离子液体[bmim]PF6或离子液体[bmim]BF4；所述固定化酶Novozym 435与中间体3‑[4‑甲胺基‑3‑氨基‑N‑(2‑吡啶基)‑苯甲酰胺基]‑丙烯酸乙酯的质量比为0.2‑0.5：1；步骤2：反应结束后过滤除去固定化酶Novozym 435，得有机相层及滤液；步骤3：将所得有机层蒸去溶剂，得油状物，加入醋酸回流反应；步骤4：反应结束后蒸去醋酸，加入乙酸乙酯萃取水洗涤，将所得有机层蒸干即得3‑[[[2‑[[(4‑氰基苯基)氨基]甲基]‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基]羰基]吡啶‑2‑基氨基]丙酸乙酯乙酯。