[发明专利]达比加群中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种达比加群中间体的制备方法，本发明以式Ⅴ化合物为原料与式Ⅵ化合物制备得到式Ⅲ化合物，然后与对氨基苯甲腈在碱作用下得到式Ⅱ化合物，接着转移氢化得到目标产物式Ⅰ化合物。该路线步骤简短，条件温和，反应总收率高，适宜工业化大生产。

主权项

1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于其反应路线为：/n /n其中，-X＝-Cl；其反应步骤包括：/n1)式Ⅲ化合物的制备：将式Ⅴ化合物37.2g溶于200ml二氯甲烷中，加入三乙胺15g，冰水浴控制温度0～5度，缓慢滴加氯乙酰氯13.8g,约20分钟滴毕，滴毕，撤冰浴，自然升温到室温下搅拌3～4小时，反应结束后，加入水100ml，搅拌后分层，水层用二氯甲烷100ml*2萃取两次，合并有机层用饱和食盐水100ml洗涤,有机层用无水硫酸钠8g干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，剩余物用115ml乙酸乙酯重结晶得到产品40.2g；/n2)式Ⅱ化合物的制备：将制备得到的式Ⅲ化合物22.4g溶于120ml乙腈，加入对氨基苯甲腈6.3g和碳酸钾10g，搅拌下缓慢升温到35度左右搅拌反应5小时左右，TLC显示反应结束后减压浓缩乙腈至干，加入水120ml，用乙酸乙酯150ml*2萃取，合并有机层，饱和食盐水50ml洗涤后用无水硫酸钠10g干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，剩余中加入乙醇70ml加热后冷却析结晶，抽滤干燥得到产品23.8g；/n3)式Ⅰ化合物的制备：将制备的式Ⅱ化合物20g和乙酸乙酯200ml投入氢化釜中搅拌溶解，投加5％的氢氧化钯0.4g，加入1ml冰乙酸，N2置换三次后用氢气置换三次，通入氢气控制压力1kg/cm2左右反应4～6小时；反应结束后氮气置换掉氢气，出料，抽滤，滤液减压浓缩至干，剩余物中加入乙醇95ml加热溶清后冷却析结晶得到产品14.9g。/n