[发明专利]一种替比培南匹伏酯侧链的新的合成方法

摘要

本发明公开了一种替比培南匹伏酯侧链新的合成方法，该方法采用的原料便宜易得、实验操作简捷、总收率较高、适合工业化生产。

主权项

一种替比培南匹伏酯侧链新的合成方法，其特征在于：1)反应瓶中加入乙醇和苯甲醛，搅拌下，加入氨水，搅拌15分钟后，滴加环氧氯丙烷，控制温度低于40℃，滴加完毕，在35‑40℃反应8小时，然后室温反应15小时，气相检测环氧氯丙烷几乎消失完全后，将反应液浓缩除去约1/3体积的乙醇，然后加入甲苯，搅拌下，控温35‑40℃，滴加6N的盐酸，滴加完毕后，在该温度下继续搅拌反应6小时，反应结束后，分层，上层再用水洗，合并水层，浓缩至干，残余物加入无水乙醇继续浓缩，最后再加入甲苯浓缩除去含有的水，得到的残余物用乙醇和乙酸乙酯重结晶，得到白色固体，即化合物II2)反应瓶中加入化合物IIBoc2O和甲醇，搅拌下，加入碳酸氢钠的水溶液，然后室温反应3小时，反应结束后，浓缩除去甲醇，残余物用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层再用水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物加入石油醚冷冻结晶，过滤，滤饼再用石油醚洗涤，得到类白色固体，即化合物III3)反应瓶中加入化合物III和二氯甲烷，搅拌下加入三乙胺和二甲氨基吡啶，冷却至0‑5℃，分批加入对甲苯磺酰氯，加料完毕后，恢复至室温反应5小时，反应结束后，过滤，滤液依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，最后二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物用甲醇重结晶，得到类白色固体，即化合物IV4)反应瓶中加入化合物IV硫代乙酸钾和N，N‑二甲基甲酰胺，升温100℃，搅拌反应4小时，反应结束后，反应液倾入到冰水中，用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂萃取，有机层再用水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到棕色油状物，即化合物V粗品，不需进一步纯化，可直接进行下步反应；5)反应瓶中加入化合物V粗品和甲基叔丁基醚，冷却至5℃，搅拌，通入干燥的氯化氢反应至原料消失后，反应瓶中有白色固体析出，过滤，滤饼再用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得到的白色固体再用甲醇和丙酮混合溶剂重结晶，得到白色粉末，即化合物VI6)反应瓶中加入化合物VI碳酸氢钠和乙腈，回流反应过夜，过滤，滤液浓缩至干，得到浅黄色油状物，即化合物VII无需进一步纯化，可直接下一步反应；7)反应瓶中加入乙醇胺、二硫化碳和氢氧化钾水溶液，100℃搅拌反应16小时，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层再用水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到无色固体，即化合物VIII8)反应瓶中加入化合物VIII溴乙烷、甲苯、苄基三乙基氯化铵和氢氧化钠水溶液，50℃反应3小时，反应结束后，冷却至室温，分层，水层再用甲苯萃取，合并甲苯层，干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物减压分馏，得到无色油状物，即化合物IX9)反应瓶中加入化合物VII化合物IX无水碳酸钾和无水乙醇，回流反应过夜，过滤，浓缩滤液，残余物用乙酸乙酯溶解，接着用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到黄色油状物，即化合物X无需进一步纯化，可直接投入下步反应；10)反应瓶中加入化合物X和甲醇，搅拌，冷却至5℃，加入甲醇钠，在该温度下搅拌反应1小时至原料消失，浓缩反应液至干，残余物加入二氯甲烷溶解，控温小于10℃，然后通入干燥的氯化氢气体至pH＝1，在该温度下继续搅拌30分钟，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，最后用甲醇和丙酮重结晶，得到白色固体，即化合物I