[发明专利]一种替比培南匹伏酯侧链的新的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及药物化学领域，具体来说，涉及一种替比培南匹伏酯(Tebipenem pivoxil)的侧链的新的合成方法。

背景技术：

替比培南匹伏酯(Tebipenem pivoxil)，化学名称为(4R，5S，6S)-(特戊酰氧)甲基-3-((1-(4，5-二氢噻唑啉-2-基)-吖丁啶-3-基巯基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环【3.2.0】庚烷-2-烯-2-羧酸酯，为口服培南类新型广谱抗生素，由日本惠氏立达公司研究开发，后于2002年3月转让给日本明治制药株式会社，2009年4月在日本厚生省获得批准，并于2009年8月26日在日本首次上市，商品名为Orapenem，临床适用症为儿童感染的肺炎，中耳炎和鼻窦炎等。同时该品已完成成人的II期临床实验，并取得相当好的实验结果，正在进行成人的III期临床实验。替比培南匹伏酯抗菌谱广，对大多数临床分离出的菌株均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌活性，而与其他注射类的培南类抗生素相比，替比培南匹伏酯也表现出相同或更好的抗菌效果。

替比培南匹伏酯是由替比培南匹伏酯侧链(化合物I，与培南类母核相接，然后经过一系列反应获得。替比培南匹伏酯侧链的合成是整个合成路线中的难点和重点。关于替比培南匹伏酯侧链的合成目前主要有以下几类方法：

方法一：Hayashi K etal，Heterocycles，2002，56(3)，433-442

该方法以烯丙胺(化合物1)为起始原料，先与溴素发生加成反应得到化合物2；化合物2接着在丁基锂存在下，发生关环反应得到化合物3；化合物3在硫代乙酸的作用下发生开环 反应得到化合物4；化合物4经盐酸水解得到化合物5；化合物5与2-甲硫基噻唑啉发生偶联反应得到化合物I，即替比培南匹伏酯的侧链。该路线存在的问题是中间体的分离需要采用柱色谱分离，而且反应过程中需要使用大量的丁基锂，该原料价格相对较高，操作也不方便，因此不适合工业化生产。

方法二：Isoda T etal，Chem Pharm Bull，2006，54(10)，1408-1411

方法三：Isoda T etal，Heterocycles，2006，68(9)，1821-1824

方法二和方法三都是由苄胺和环氧氯丙烷作为起始原料，经过一系列反应得到化合物12；方法二再用化合物12经过与2-甲硫基噻唑啉发生偶联反应，然后再经过双氧水氧化和三苯基磷还原两步反应得到化合物I；方法三是用化合物12与氯乙基异氰酸酯反应合成噻唑啉环得到化合物13，化合物13再与苄硫醇和甲醇钠反应，最后经过盐酸酸化得到化合物I。这两个方法反应步骤都比较长，总收率较低。

方法四：Abe.T etal，US 5534510

方法五：Abe.T etal，EP0632039

方法四和方法五都是以2-甲硫基噻唑啉和3-羟基-N-杂环丁烷盐酸盐(化合物14)为起始原料，经过偶联反应得到化合物15，所不同的是方法四直接由化合物15与硫代乙酸发生Mitsunobu反应得到化合物16，而方法五则是由化合物15与甲基磺酰氯反应得到化合物17，接着与硫代乙酸钾反应得到化合物16，最后经过碱水解和酸化得到化合物I。这两个方法虽然看似路线比较短，但是起始原料2-甲硫基噻唑啉和3-羟基-N-杂环丁烷盐酸盐(化合物14)价格都比较昂贵，因此不具备价格优势；如果自己制备，反应步骤比较长，而且在制备3-羟基-N-杂环丁烷盐酸盐时有步反应需要的氢气压力较高，一方面危险系数增大，另一方面一些工厂也不具备反应条件。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条成本低、原料易得、便于工业化的替比培南匹伏酯侧链的制备方法，具体反应方程式如下：

其合成方案，优选步骤如下：