[发明专利]噻奈普汀钠的合成方法无效
| 申请号： | 201310272013.X | 申请日： | 2013-06-25 |
| 公开（公告）号： | CN103420937A | 公开（公告）日： | 2013-12-04 |
| 发明（设计）人： | 王宇;杜小英 | 申请（专利权）人： | 陕西方舟制药有限公司 |
| 主分类号： | C07D281/02 | 分类号： | C07D281/02 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 727200 陕西省铜川市宜*** | 国省代码： | 陕西;61 |
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| 摘要： | 本发明涉及药物噻奈普汀钠的合成工艺。目前成盐方法如将水解好的噻奈普汀酸，氢氧化钠水溶液溶解后直接冻干成盐，该方法也能得到纯度收率较高的产品，其成本较高。本发明的目的是研制一种新的噻奈普汀钠的合成方法。其方法以3，11-二氯-6，11-二氢-6-甲基-二笨并[c，f][1，2]硫氮杂卓-5，5-二氧化物为起始原料通过缩合反应，水解，然后喷雾干燥成盐合成噻奈普汀钠的合成方法，即7-〔(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸乙酯的制备，第二步：噻奈普汀酸的制备，第三步：噻奈普汀钠的制备。优点是简化工艺流程、成盐工艺过程高效环保、提高产品收率及纯度。 | ||
| 搜索关键词： | 噻奈普汀钠 合成 方法 | ||
【主权项】：
1.一种噻奈普汀钠的合成方法，该方法是通过缩合，水解，成盐三步来完成噻奈普汀钠的合成，其噻奈普汀钠的合成方法具体如下： ![]()
第一步：7-〔(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸乙酯的制备： ![]()
该合成方法以3，11-二氯-6，11-二氢-6-甲基-二苯并[c，f][1，2]硫氮杂卓-5，5-二氧化物为起始原料，与7-氨基庚酸乙酯盐酸盐缩合，其两者的摩尔比为1：(1.0-1.25)，加5倍量的乙腈做溶剂乙腈，搅拌均匀，再加入1：(2.0-2.25)当量的三乙胺，加热至50℃-60℃保温反应2小时后减压浓缩干；加二氯甲烷，水搅拌0.5小时，静置分层，取有机层，再用水洗涤，合并有机相，减压浓缩得红棕色、粘稠物7-〔(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸乙酯，收率81％，纯度98.5％； 第二步：7-〔(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸的制备，简称噻奈普汀酸的制备： ![]()
将上述红棕色、粘稠物1.31mol加入乙醇、10％氢氧化钠水溶液，调反应液PH≥8，加热升温至50-60℃，反应30分钟，同时不断检测反应液PH，如低于8，需要补加碱液保证体系PH值PH=8-9，反应结束后，减压蒸出乙醇，得粘稠残留物，加去离子水，二氯甲烷，搅拌，用浓盐酸，调至物料恰好分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩至干；加无水乙醇，加热溶解，降温至5℃搅拌析晶2小时，过滤，滤饼50～60℃真空干燥20～24小时，即得噻奈普汀酸粗品白色粉末；其粗品再次加热溶液解于乙醇中降温析晶，抽滤，干燥得噻奈普汀酸精制品7-〔(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11 基)氨基〕庚酸白粉末，收率80％，纯度99.5％； 第三步：噻奈普汀钠的制备 ![]()
取噻奈普汀酸0.9mol投入反应釜中，加去离子水，搅拌均匀后，加热至45℃，物料呈悬浊液；将15％的氢氧化钠水溶液，30min内滴毕，保持内温38℃～45℃，搅拌溶清30分钟后，加入活性炭，加热到55℃-60℃，继续搅拌保温2小时；用0.45微米孔径的滤膜过滤，滤液降至室温后用喷雾干燥机直接喷雾干燥成盐，得成白色粉末噻奈普汀钠330g，收率82.5％，纯度99.7％。
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