[发明专利]新型槐定碱类衍生物槐定酸、槐定醇、槐定酯、槐定醚及其制备方法和用途

摘要

本发明涉及新型槐定碱类衍生物槐定酸、槐定醇、槐定酯、槐定醚及其制备方法和用途。本发明第一方面涉及式I的化合物，或其药学可接受的盐或溶剂合物，其中R¹选自丁酸、丁酸甲酯或乙酯、丁醇、丁基甲醚或乙醚；以及R²选自氢、苯甲基、苯乙基、4‑吡啶甲基、2‑呋喃甲基、C_1‑5直链或支链的烷基、萘甲基、或蒽基甲基，所述苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：C_1‑2烷氧基、卤素。本发明还涉及式I化合物的制备方法，包含它们的药物组合物，以及它们在制备用于治疗肿瘤或癌症的药物中的应用。

主权项

一种制备式I‑1～I‑4的化合物或其药学可接受的盐的方法，其包括如下步骤：将槐定碱与酸反应后，加入甲醇进行反应，得到槐定甲酯；在槐定甲酯中依次加入无水1,2‑二氯乙烷、无水三乙胺、硫酸钠回流，加入醛回流，加入三乙酰基硼氢化钠反应，抽滤蒸干后，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，将乙酸乙酯层蒸干后用减压硅胶柱分离纯化，加入盐酸乙醚，得到式I‑1的化合物或其盐；将式I‑1的化合物溶解在无水四氢呋喃中，在氮气保护下，于0℃加入到含四氢铝锂的无水四氢呋喃溶液中，之后升室温反应，依次加入水，10‑20％NaOH溶液，水，搅拌，蒸干，用减压硅胶柱分离纯化，加入盐酸乙醚，得到式I‑2的化合物或其盐；将式I‑1的化合物于10‑20％NaOH溶液中回流，0℃调pH至6‑7，蒸干，用减压硅胶柱分离纯化得到式I‑3化合物；将式I‑2化合物于绝对无水四氢呋喃中溶解，加入苯磺酸甲酯或者苯磺酸乙酯后常温反应，蒸干溶剂后用减压硅胶柱分离纯化，加入盐酸乙醚，得到式I‑4的化合物或其盐；其中，R₂选自苯甲基、苯乙基、4‑吡啶基甲基、2‑呋喃甲基、C_1‑5直链或支链的烷基、萘甲基、或蒽基甲基，所述苯甲基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：C_1‑2烷氧基、卤素。