[发明专利]病毒聚合酶抑制剂

摘要

本发明涉及一种制备如式(I)所示的化合物，或其对映异构体或非对映异构体，或其盐的方法，其特征在于将通式II的羧酸和通式III的胺偶合，或将通式II的羧酸转变为相应的酰氯，之后和通式III的胺偶合。所述式(I)所示的化合物为病毒聚合酶抑制剂，式I中A或B是氮并且B或A的另一个是C，基团R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰如本文所定义。所述化合物用作RNA依赖性RNA聚合酶的抑制剂，尤其是那些黄病毒属家族的病毒聚合酶，更尤其是HCV聚合酶。本发明还涉及具体化合物。

主权项

1.一种制备如式(I)所示的化合物，或其对映异构体或非对映异构体，或其盐的方法：其特征在于：将通式II的羧酸和通式III的胺偶合或将通式II的羧酸转变为相应的酰氯，之后和通式III的胺偶合；在R⁵或R⁶含有酯-保护的羧酸基团的情况中，进行皂化反应以获得游离羧酸；和/或，任选地，形成其盐，优选与无机酸或碱或有机酸或碱形成的药学上可接受的酸加成或碱加成盐；其中：A或B为N且另一个B或A为C，其中在两个C-原子之间的-----代表双键并且在C-原子和N-原子之间的-----代表单键；R¹为H或(C_1-6)烷基；R²选自卤素、氰基、(C_1-6)烷基、(C_2-6)链烯基、(C_2-6)炔基、(C_3-7)环烷基、芳基和Het；该芳基和Het任选地被R²¹取代；其中R²¹为1、2或3取代基，其各自独立地选自：－1至2个取代基，各自独立地选自氟、氯和溴；和－1至2个取代基，其各自独立地选自：a)羟基、甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或1-甲基乙氧基；其中该甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和1-甲基乙氧基任选地被一、二或三个卤素原子取代；b)-N(CH₃)₂或-NHR^N1其中R^N1选自H、甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、-CO-CH₃、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；其中所述甲基、乙基、丙基和1-甲基乙基各自任选地被一、二或三个选自卤素和(C_1-3)烷氧基的取代基所取代；c)-CONH₂；以及d)3-吡啶基、4-吡啶基、5-嘧啶基、2-呋喃基、1-吡咯基和1-吗啉代R³为(C_5-6)环烷基，任选地被一至四个卤素原子取代；R⁴和R⁷各自独立地选自H、(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基，(C_1-6)烷硫基、-NH₂、-NH(C_1-6)烷基、-N((C_1-6)烷基)₂和卤素；R⁵和R⁶之一选自：a)-CH=CH-COOH或-CH=CH-CONH₂，各自任选地被一或二个选自甲基、乙基和氟的取代基取代；和b)任选地被NH₂取代的苯基，或Het，任选地被一或二个各自独立地选自以下的取代基所取代：i.-OH、氧代、COOH；ii.甲基或乙基，各自任选地被苯基、-N(CH₃)₂或取代；和iii.-NH₂、-N(CH₃)₂和-NHCOCH₃；其中Het选自下式：c)COOH；且R⁵和R⁶的另一个选自H、甲基、甲氧基、乙氧基、-NH₂和-NHCO-O-CH(CH₃)₂；R⁸选自甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、3-甲基丁基、环丁基、环丙基甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基和2-甲氧基乙基；基团选自：R^N1选自H、(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_3-7)环烷基-(C_1-6)烷基-、-CO-(C_1-6)烷基、-CO-O-(C_1-6)烷基和Het；其中该(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_3-7)环烷基-(C_1-6)烷基、-CO-(C_1-6)烷基和-CO-O-(C_1-6)烷基中各烷基和环烷基部分各自任选地被一、二或三个各自独立地选自卤素、(C_1-6)烷氧基和(C_1-6)烷硫基的取代基取代；且R^N2为H或(C_1-6)烷基，或R^N2和R^N1可以连接，与它们相连接的氮原子共同形成4-、5-、6-或7-员饱和、不饱和或芳香含N杂环或8-、9-、10-或11-员饱和、不饱和或芳香含N杂双环，各自任选地还具有1至3个各自独立地选自O、N和S的杂原子；其中由R^N2和R^N1形成的杂环或杂双环是任选地被一、二或三个各自独立地选自卤素、(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基和(C_1-6)烷硫基的取代基所取代；其中Het定义为具有1至4个各自独立地选自O、N和S的杂原子的4-、5-、6-或7-员杂环，该杂环可以为饱和、不饱和或芳香的，或在可能的位置具有1至5个各自独立地选自O、N和S的杂原子的8-、9-、10-或11员杂双环，该杂双环可以为饱和、不饱和或芳香的。