[发明专利]作为凝血因子XIa抑制剂的吡啶酮和嘧啶酮衍生物

摘要

本发明提供了通式(I)的化合物、它们的盐和N-氧化物，以及其溶剂合物和前药(其中，变量如说明书所定义)。通式(I)的化合物是凝血因子XIa的抑制剂，它们可有效用于预防和/或治疗血栓栓塞疾病。

主权项

式(I)代表的化合物、其盐、其N‑氧化物、其溶剂合物或其前药：其中Cyc1代表C3‑C8环烷基、5至10元杂环烷基、C5‑C10芳基或5至10元杂芳基；Cyc2代表C3‑C8环烷基、5至10元杂环烷基、C5‑C10芳基或5或6元杂芳基；Cyc3代表C3‑C8环烷基、5至10元杂环烷基、C5‑C10芳基或5至10元杂芳基；R1代表：(1)C1‑8烷基，(2)C2‑8烯基，(3)C2‑8炔基，(4)卤素，(5)硝基，(6)氰基，(7)氧代，(8)脒基，(9)‑C1‑8亚烷基‑OR8，(10)‑OR9，(11)‑COOR10，(12)‑C1‑4亚烷基‑COOR11，(13)‑NHC(O)‑C1‑4烷基，(14)‑C1‑4亚烷基‑O‑C(O)‑C1‑8烷基，或(15)‑NHC(O)O‑R12，其中R8、R9、R10、R11和R12各自独立地代表：(1)氢，(2)C1‑8烷基，(3)C2‑8烯基，(4)C2‑8炔基，(5)C3‑C8环烷基，(6)5至10元杂环烷基，(7)C5‑C10芳基，(8)5至10元杂芳基，或(9)被1至5个选自下列的基团取代的C1‑4烷基：C3‑C8环烷基、5至10元杂环烷基、C5‑C10芳基和5至10元杂芳基；s代表0至6的整数，其中如果s代表2至6的整数，则每个R1可以相同或不同；R2代表：(1)氢，(2)C1‑8烷基，(3)C2‑8烯基，(4)C2‑8炔基，(5)Cyc4或(6)C1‑8烷基、C2‑8烯基或C2‑8炔基，它们被1至5个选自下列的基团取代：卤素、硝基、三氟甲基、氰基、Cyc5、‑NR13R14、‑OR15、‑SR16、‑NHC(O)‑Cyc6、‑NHC(O)‑C1‑8烷基、‑NHC(O)O‑R17以及被1至3个选自下列的基团取代的Cyc5：C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、氧代、脒基和‑OR18，其中R13、R14、R15、R16、R17和R18各自独立地代表：(1)氢，(2)C1‑8烷基，(3)C2‑8烯基，(4)C2‑8炔基，(5)C3‑C8环烷基，(6)5至10元杂环烷基，(7)C5‑C10芳基，(8)5至10元杂芳基，或(9)被1至5个选自下列的基团取代的C1‑4烷基：C3‑C8环烷基、5至10元杂环烷基、C5‑C10芳基和5至10元杂芳基；Cyc4、Cyc5和Cyc6各自独立地代表C3‑C8环烷基、5至10元杂环烷基、C5‑C10芳基或5至10元杂芳基；R3代表：(1)氢，(2)C1‑8烷基，(3)C2‑8烯基，(4)C2‑8炔基，(5)Cyc7或(6)C1‑8烷基、C2‑8烯基或C2‑8炔基，它们被1至5个选自下列的基团取代：卤素、硝基、三氟甲基、氰基、Cyc8、‑NR19R20、‑OR21、‑SR22、‑NHC(O)‑Cyc9、‑NHC(O)‑C1‑8烷基、‑NHC(O)O‑R23以及被1至3个选自下列的基团取代的Cyc8：C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、氧代、脒基和‑OR24，其中R19、R20、R21、R22、R23和R24各自独立地代表：(1)氢，(2)C1‑8烷基，(3)C2‑8烯基，(4)C2‑8炔基，(5)C3‑C8环烷基，(6)5至10元杂环烷基，(7)C5‑C10芳基，(8)5至10元杂芳基，或(9)被1至5个选自下列的基团取代的C1‑4烷基：C3‑C8环烷基、5至10元杂环烷基、C5‑C10芳基和5至10元杂芳基；Cyc7、Cyc8和Cyc9各自独立地代表C3‑C8环烷基、5至10元杂环烷基、C5‑C10芳基或5至10元杂芳基；Y代表N或C(R5)；R4和R5各自独立地代表：(1)氢，(2)卤素，(3)C1‑4烷基，(4)C3‑C8环烷基，(5)5至10元杂环烷基，(6)C5‑C10芳基，(7)5至10元杂芳基或(8)被1至5个选自下列的基团取代的C1‑4烷基：C3‑C8环烷基、5至10元杂环烷基、C5‑C10芳基和5至10元杂芳基；R2和R3可以结合在一起形成C2‑8亚烷基；或R3和R4可以结合在一起形成C2‑8亚烷基；其中亚烷基链的一个碳可以被氧或硫替换；R6代表：(1)C1‑8烷基，(2)C2‑8烯基，(3)C2‑8炔基，(4)Cyc10，(5)卤素，(6)硝基，(7)氰基，(8)氧代，(9)脒基，(10)‑OR25，(11)‑COOR26，(12)‑C1‑4亚烷基‑COOR27，(13)‑NHC(O)‑C1‑4烷基，(14)‑NHC(O)‑H，(15)‑NHC(O)O‑R28，(16)三氟甲基，(17)‑NHC(NH)NH2，(18)‑C(O)‑C1‑4烷基，或(19)被1至5个选自下列的基团取代的Cyc10：C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、氧代、脒基、‑OR29、‑SR30、‑NR31R32、‑NHC(O)NR33R34、‑NHC(O)‑C1‑4亚烷基‑COOH、‑NH‑S(O)‑C1‑4烷基、‑NH‑S(O)2‑C1‑4烷基、‑COOR35、‑NHC(O)‑R36、‑NHC(O)O‑R37、‑C(O)NH‑R38和‑OC(O)NH‑R39，其中Cyc10代表C3‑C8环烷基、5至10元杂环烷基、C5‑C10芳基或5至10元杂芳基；R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38和R39各自独立地代表：(1)氢，(2)C1‑8烷基，(3)C2‑8烯基，(4)C2‑8炔基，(5)C3‑C8环烷基，(6)5至10元杂环烷基，(7)C5‑C10芳基，(8)5至10元杂芳基，或(9)被1至5个选自下列的基团取代的C1‑4烷基：C3‑C8环烷基、5至10元杂环烷基、C5‑C10芳基和5至10元杂芳基；m代表0至6的整数，其中如果m代表2至6的整数，则每个R6可以相同或不同；R7代表：(1)C1‑8烷基，(2)C2‑8烯基，(3)C2‑8炔基，(4)卤素，(5)硝基，(6)三氟甲基，(7)氰基，(8)氧代，(9)脒基，(10)‑OR40，(11)‑SR41，(12)‑NR42R43，(13)‑NHC(O)NR44R45，(14)‑NHC(O)‑C1‑4亚烷基‑NR46R47，(15)‑NHC(O)‑C1‑4亚烷基‑COOH，(16)‑NH‑S(O)‑C1‑4烷基，(17)‑NH‑S(O)2‑C1‑4烷基，(18)‑COOR48，(19)‑NHC(O)‑R49，(20)‑NHC(O)‑C1‑4亚烷基‑OR50，(21)‑NHC(O)O‑R51，(22)‑NHC(O)O‑C1‑4亚烷基‑OR52，(23)‑C(O)NH‑R53，(24)‑OC(O)NH‑R54，(25)‑OC(O)‑R55，(26)‑C(O)‑R56，(27)‑CH(OH)‑R57，(28)‑C1‑4亚烷基‑NH2，(29)‑C1‑4亚烷基‑OH，(30)‑C1‑4亚烷基‑OC(O)‑C1‑4烷基，(31)‑C1‑4亚烷基‑NHC(O)‑C1‑4烷基，(32)‑C1‑4亚烷基‑NHC(O)O‑C1‑4烷基，(33)‑C1‑4亚烷基‑NHC(O)‑CF3，(34)‑C1‑4亚烷基‑NHC(O)NH‑C1‑4烷基，(35)‑CH＝N‑OR58，(36)‑C(O)N(C1‑4烷基)2，(37)‑C(O)NH‑R63，(38)‑S(O)2‑NR64R65，(39)‑T‑COOR66，(40)‑B(OR67)(OR68)，(41)C3‑C8环烷基、5至10元杂环烷基、C5‑C10芳基或5或6元杂芳基，它们被1至5个选自下列的基团取代：C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、卤素、硝基、三氟甲基、‑COOH、‑COO‑C1‑4烷基、OH、氧代和氰基，(42)C1‑8烷基、C2‑8烯基或C2‑8炔基，它们被1至5个选自下列的基团取代：卤素、三氟甲基、OH、氧代、‑O‑C1‑4烷基、NH2和氰基，(43)‑N(OH)C(O)‑C1‑4烷基，(44)‑NHC(＝N‑OR69)‑C1‑4烷基，(45)‑NHC(S)‑C1‑4烷基，(46)‑C(S)‑C1‑4烷基，(47)‑S(O)NR70R71，(48)‑C(O)NH(CO)NR72，(49)‑NHC(O)R73，(50)被1至5个选自下列的基团取代的‑NHC(O)O‑C1‑4烷基：‑O‑C1‑4亚烷基‑O‑C1‑4烷基、NH2和OH，(51)被1至5个选自下列的基团取代的‑NHC(O)‑C1‑4烷基：‑O‑C1‑4亚烷基‑O‑C1‑4烷基、NR74R75、氧代、OH、卤素和被1至2个选自下列的基团取代的‑O‑C1‑4亚烷基‑O‑C1‑4烷基：OH、氧代和卤素，(52)被1至5个选自下列的基团取代的‑NH‑C1‑8烷基：‑O‑C1‑4烷基、氧代、NR76R77、C3‑C8环烷基、5至10元杂环烷基、C5‑C10芳基和5或6元杂芳基，(53)C3‑C8环烷基，(54)5至10元杂环烷基，(55)C5‑C10芳基，或(56)5或6元杂芳基；其中，R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76和R77各自独立地代表：(1)氢，(2)三氟甲基，(3)C1‑8烷基，(4)C2‑8烯基，(5)C2‑8炔基，(6)C3‑C8环烷基，(7)5至10元杂环烷基，(8)C5‑C10芳基，(9)5至10元杂芳基，或(10)被1至5个选自下列的基团取代的C1‑4烷基：C3‑C8环烷基、5至10元杂环烷基、C5‑C10芳基和5至10元杂芳基；R63代表：(1)‑C1‑4亚烷基‑O‑C1‑4烷基，(2)‑O‑C1‑4烷基，(3)氰基，(4)‑C1‑4亚烷基‑O‑C1‑4亚烷基‑O‑C1‑4烷基，或(5)‑SO2‑C1‑4烷基；R64和R65各自独立地代表：(1)氢，(2)C1‑8烷基，(3)C2‑8烯基，(5)C2‑8炔基，(6)‑C(O)‑C1‑4烷基，或(7)C1‑8烷基、C2‑8烯基或C2‑8炔基，它们被1至5个选自下列的基团取代：OH、氧代、‑O‑C1‑4烷基、‑O‑C1‑4亚烷基‑O‑C1‑4烷基、卤素、硝基和氰基；T代表：(1)C1‑4亚烷基，(2)C2‑4亚烯基，(3)‑O‑C1‑4亚烷基‑，(4)‑O‑C2‑4亚烯基‑，(5)‑S‑C1‑4亚烷基‑，(6)‑S‑C2‑4亚烯基‑，(7)‑NH‑C1‑4亚烷基‑，(8)‑NH‑C2‑4亚烯基‑，(9)‑NH‑C5‑C10芳基‑，或(10)‑NH‑5至10元杂芳基‑；R48和R66各自独立地代表：(1)氢，(2)C1‑8烷基，(3)C2‑8烯基，(4)C2‑8炔基，(5)C1‑8烷基、C2‑8烯基或C2‑8炔基，它们被1至5个选自下列的基团取代：‑NH2、‑NH‑C1‑4烷基、‑N(C1‑4烷基)2、OH、氧代、‑O‑C1‑4烷基、‑O‑C1‑4亚烷基‑O‑C1‑4烷基、卤素、硝基、氰基、C3‑C8环烷基、5至10元杂环烷基、C5‑C10芳基和5至10元杂芳基，(6)C3‑C10环烷基，(7)5至10元杂环烷基，(8)C5‑C10芳基，(9)5至10元杂芳基，(10)被1至5个选自下列的基团取代的‑C1‑4亚烷基‑C3‑C8环烷基：C1‑4烷基、氧代、OH、三氟甲基和卤素，(11)被1至5个选自下列的基团取代的‑C1‑4亚烷基‑C5‑C10芳基：C1‑4烷基、OH、三氟甲基和卤素，(12)被1至5个选自下列的基团取代的‑C1‑4亚烷基‑5至10元杂环烷基：C1‑4烷基、氧代、OH、三氟甲基和卤素，(13)被1至5个选自下列的基团取代的‑C1‑4亚烷基‑5至10元杂芳基：C1‑4烷基、OH、三氟甲基和卤素，或(14)被1至5个选自下列的基团取代的‑C1‑4亚烷基‑O‑C1‑8烷基：OH、氧代、‑O‑C1‑4烷基、‑O‑C1‑4亚烷基‑O‑C1‑4烷基、卤素、硝基、氰基、C3‑C8环烷基、C5‑C10芳基、5至10元杂环烷基、‑O‑5至10元杂芳基、‑O‑C3‑C8环烷基、‑O‑C5‑C10芳基、‑O‑5至10元杂环烷基、‑O‑5至10元杂芳基、‑O‑C1‑4亚烷基‑5至10元杂芳基、‑O‑C1‑4亚烷基‑C3‑C8环烷基、‑O‑C1‑4亚烷基‑C5‑C10芳基、‑O‑C1‑4亚烷基‑5至10元杂环烷基和‑O‑C1‑4亚烷基‑5至10元杂芳基；n代表0至6的整数，其中如果n代表2至6的整数，则每个R7可以相同或不同；R62代表氢或卤素。