[发明专利]作为原肌球蛋白受体激酶(Trk)抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶

摘要

本发明涉及一系列取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物、它们作为原肌球蛋白受体激酶(Trk)家族蛋白激酶抑制剂的用途、制备此类化合物的方法、以及包含此类化合物的药物组合物。

主权项

式(I)的化合物，它们的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或其立体异构体：其中A为或X₁为CH或N；R¹表示氢或‑(C₁‑C₆)烷基；R²独立地选自氢、卤素、氰基、‑(C₁‑C₆)烷基、‑卤代(C₁‑C₆)烷基、‑卤代(C₁‑C₆)烷氧基、任选地被1‑3个卤素取代的苯基或者任选地被取代的‑O‑杂环基，其中任选存在的取代基选自烷基、‑ORⁱ或‑C(O)N(Rⁱ)₂；当X¹为CH时，在任意两个相邻的碳原子上任选存在的两个R²联合形成5‑7元杂环；R³独立地选自卤素、氰基、‑ORⁱ、‑C(O)N(Rⁱ)₂，或两个R³连同它们所连接的碳原子一起形成连接至吡咯烷的(C₃‑C₇)环烷基螺环；或者当两个R³连接至相邻的碳原子时，它们形成与吡咯烷稠合的(C₃‑C₇)环烷基环；R^a选自(i)选自任选地被取代的‑(C₁‑C₆)烷基、‑羟基(C₁‑C₆)烷基或‑(C₁‑C₆)烷基‑(C₁‑C₆)烷氧基的基团，其中任选存在的取代基选自氰基、卤素或‑(C₆‑C₁₂)芳基，(ii)任选地被取代的‑(C₃‑C₁₀)环烷基，其中任选存在的取代基选自氰基、‑(C₁‑C₆)烷基、羟基、卤素或‑R^s，(iii)任选地被取代的‑(C₆‑C₁₂)芳基，其中任选存在的取代基选自氰基、羟基、卤素、‑(C₁‑C₆)烷基或‑R^r，(iv)任选地被取代的5‑10元杂环基，其中任选存在的取代基选自氰基、羟基、卤素或‑(C₁‑C₆)烷基，(v)任选地被取代的5‑10元杂芳基，其中任选存在的取代基选自氰基、氧代(＝O)、羟基、卤素、‑(C₁‑C₆)烷基、‑(C₁‑C₆)烷氧基、‑NR^cR^d或‑R^r，(vi)‑NR⁴R⁵，(vii)‑(C₁‑C₆)烷基‑(C₆‑C₁₂)芳基；R^b表示氢或卤素；R⁴选自氢、‑(C₁‑C₆)烷基、‑(C₃‑C₁₀)环烷基、‑羟基(C₁‑C₆)烷基、‑烷氧基(C₁‑C₆)烷基、‑卤素(C₁‑C₆)烷基或‑(C₁‑C₆)烷基‑(C₃‑C₁₀)环烷基；R⁵选自氢或‑(C₁‑C₆)烷基或‑(C₁‑C₆)烷基‑(C₃‑C₁₀)环烷基；或者R⁴和R⁵连同它们所连接的氮原子可一起形成任选地被取代的5‑10元杂环，其任选地包含1‑2个额外的选自‑O‑、‑S‑、‑N‑、‑C(＝O)‑、‑S(＝O)‑或‑S(＝O)₂‑的杂原子或基团，其中任选存在的取代基选自羟基、‑(C₁‑C₆)烷基、‑C(＝O)‑(C₁‑C₆)烷基、甲磺酰基或COOR^e；R^c和R^d独立地选自氢或‑(C₁‑C₆)烷基；R^e选自氢或烷基；Rⁱ为氢、‑(C₁‑C₆)烷基、‑卤代(C₁‑C₆)烷基、‑(C₁‑C₆)烷基‑(C₁‑C₆)烷氧基、‑(C₃‑C₁₀)环烷基、任选地被取代的‑(C₁‑C₆)烷基‑(C₃‑C₁₀)环烷基，其中任选存在的取代基为卤素或被1‑3个羟基取代的‑(C₁‑C₆)烷基；R^r独立地选自5‑10元杂环基或5‑10元杂芳基，其中任选存在的取代基选自羟基、卤素、‑(C₁‑C₆)烷基或‑(C₁‑C₆)烷氧基；R^s为任选地被取代的‑(C₁‑C₆)烷基‑(C₆‑C₁₀)芳基，其中任选存在的取代基为卤素；m独立地表示0、1、2、3或4；并且n独立地表示0、1、2或3。