[发明专利]蛋白水解抗性的氢键替代螺旋

摘要

本发明涉及具有稳定的、内部约束的蛋白质二级结构的肽模拟物，其中所述肽模拟物在内部约束中包含氢键替代，以及至少一个β氨基酸。还公开了使用抑制p53/hDM2的肽模拟物促进细胞死亡的方法。

主权项

一种具有稳定的、内部约束的蛋白质二级结构的肽模拟物，其中所述肽模拟物是式I的化合物：其中：B是C(R¹)₂、O、S或NR¹；每个R¹独立地为氢、氨基酸侧链、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳基烷基；R²是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、α氨基酸、β氨基酸、肽、靶向部分、标记物；‑OR⁵，其中R⁵是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、酰基、肽、靶向部分或标记物；‑(CH₂)_0‑1N(R⁵)₂，其中每个R⁵独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、酰基、肽、靶向部分或标记物；或式A的部分：其中：R^2′是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、α氨基酸、β氨基酸、肽、靶向部分、标记物；‑OR⁵，其中R⁵是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、酰基、肽、靶向部分或标记物；或‑(CH₂)_0‑1N(R⁵)₂，其中每个R⁵独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、酰基、肽、靶向部分或标记物；m′是零或任何数字；每个b独立地为一或二；并且c是一或二；R³是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、α氨基酸、β氨基酸、肽、靶向部分、标记物；‑OR⁵，其中R⁵是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、酰基、肽、靶向部分或标记物；‑N(R⁵)₂，其中每个R⁵独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、酰基、肽、靶向部分或标记物；或式B的部分：其中：R^3′是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、α氨基酸、β氨基酸、肽、靶向部分、标记物；‑OR⁵，其中R⁵是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、酰基、肽、靶向部分或标记物；或‑N(R⁵)₂，其中每个R⁵独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、酰基、肽、靶向部分或标记物；m″是零或任何数字；并且每个d独立地为一或二；每个R⁴独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳基烷基；m、n′和n″各自独立地为零、一、二、三或四，其中m、n′和n″的总和是二至六；m″′是零或一；a是一或二；每个o独立地为一或二；p是一或二；并且其中满足以下条件的至少一个(i)m是一、二、三或四并且至少一个o为二；(ii)p是二；(iii)m″′是一并且a是二；(iv)R²为β氨基酸；(v)R²是式A的部分，其中m′至少为一并且至少一个b为二；(vi)R²是式A的部分，其中c是二；(vii)R²是式A的部分，其中R^2′是β氨基酸；(viii)R³是β氨基酸；(ix)R³是式B的部分，其中m″至少为一并且至少一个d为二；并且(x)R³是式B的部分，其中R^3′是β氨基酸。