[发明专利]大环LRRK2激酶抑制剂

摘要

本发明涉及用作激酶抑制剂、特别是LRRK2(富亮氨酸重复激酶2)抑制剂的新的大环化合物和含有所述化合物的组合物。此外，本发明还提供了制备所公开的化合物的方法以及使用它们的方法，例如用作药剂或诊断剂，特别是用于治疗和/或诊断以LRRK2激酶活性为特征的疾病如神经病学障碍，包括帕金森病和阿尔茨海默病。

主权项

式I的化合物或其盐，其中A₂是C，A₁是N；R₁选自‑H、‑卤素、‑OH、‑C_1‑6烷基、‑C_3‑6环烷基、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑NR₉R₁₀、‑(C＝O)‑R₄、‑SO₂‑R₄、‑CN、‑NR₉‑SO₂‑R₄、‑Het₁；其中所述C_1‑6烷基各自任选独立地被1至3个选自‑卤素、‑OH、‑NR₁₁R₁₂、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基的取代基取代；R₂选自‑H、‑卤素、‑OH、‑C_1‑6烷基、‑C_3‑6环烷基、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑(C＝O)‑C_1‑6烷基、‑(C＝O)‑O‑C_1‑6烷基、‑(C＝O)‑NR₂₇R₂₈、‑Het₃、‑(C＝O)‑Het₃、‑SO₂‑C_1‑6烷基；其中所述C_1‑6烷基各自任选独立地被1至3个选自‑卤素、‑OH、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑Het₃、‑Ar₂、‑NR₁₃R₁₄的取代基取代；R₃选自‑H、‑卤素、‑OH、‑C_1‑6烷基、‑C_3‑6环烷基、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑(C＝O)‑C_1‑6烷基、‑(C＝O)‑O‑C_1‑6烷基、‑Het₂、‑(C＝O)‑Het₂、‑(C＝O)‑NR₂₉R₃₀、‑SO₂‑C_1‑6烷基；其中所述C_1‑6烷基各自任选独立地被1至3个选自‑卤素、‑OH、‑OC_1‑6烷基、‑SC_1‑6烷基、‑NR₁₅R₁₆、‑Het₂、‑Ar₄的取代基取代；R₄选自‑卤素、‑OH、‑C_1‑6烷基、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑NR₁₇R₁₈、‑Het₄；R₅选自‑H、‑卤素、‑C_1‑6烷基、‑OC_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑Het₅、‑Ar₁、‑C_3‑6环烷基、‑SO₂‑Ar₃、‑SO₂、‑SO₂‑C_1‑6烷基、‑(C＝O)‑C_1‑6烷基、‑O‑(C＝O)‑C_1‑6烷基、‑(C＝O)‑O‑C_1‑6烷基；其中所述C_1‑6烷基各自任选独立地被1至3个选自‑卤素、‑OH、‑OC_1‑6烷基、‑SC_1‑6烷基、‑Het₅、‑NR₂₃R₂₄的取代基取代；R₆选自‑SO₂、‑SO₂‑C_1‑6烷基、‑(C＝O)‑O‑C_1‑6烷基、‑(C＝S)‑O‑C_1‑6烷基、‑(C＝O)‑C_1‑6烷基、‑(C＝O)‑C_2‑6链烯基、‑(C＝S)‑C_1‑6烷基、‑(C＝S)‑C_2‑6链烯基、‑C_1‑6烷基‑(C＝O)‑NR₃₁R₃₂、‑C_1‑6烷基‑(C＝S)‑NR₃₁R₃₂、‑C_1‑6烷基‑NR₃₃(C＝O)‑NR₃₁R₃₂、‑C_1‑6烷基‑NR₃₃(C＝S)‑NR₃₁R₃₂、‑SO₂‑C_3‑5环烷基、‑(C＝O)‑C_3‑5环烷基、‑(C＝S)‑C_3‑5环烷基、‑(C＝O)‑NR₃₁R₃₂、‑(C＝S)‑NR₃₁R₃₂、‑(C＝O)‑Het₅、‑(C＝S)‑Het₅、‑(C＝O)‑Ar₆、‑(C＝S)‑Ar₆、‑(C＝O)‑NR₃₁‑(C＝O)‑R₃₂；其中所述C_1‑6烷基各自任选独立地被1至3个选自‑卤素、‑OH、‑OC_1‑6烷基、‑SC_1‑6烷基、‑Het₅、‑NR₂₅R₂₆的取代基取代；R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉、R₃₀、R₃₁、R₃₂、R₃₃、R₃₇、R₃₈、R₃₉和R₄₀各自独立地选自‑H、‑卤素、‑OH、‑O‑C_1‑6烷基、‑C_1‑6烷基、‑C_3‑6环烷基或‑Het₁；其中所述C_1‑6烷基各自任选独立地被1至3个选自‑卤素、‑OH、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑Het₆、‑Ar₅的取代基取代；X₁选自‑O‑C_1‑6烷基‑、‑NR₃‑(C＝O)‑、‑NR₃‑(C＝O)‑C_1‑6烷基‑、‑(C＝O)‑NR₃‑C_1‑6烷基‑、‑NR₃‑C_1‑6烷基‑、‑C_1‑6烷基‑NR₃‑C_1‑6烷基‑；其中所述C_1‑6烷基各自任选独立地被1至3个选自‑卤素、‑OH、‑C_1‑6烷基、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑NR₃₇R₃₈的取代基取代；X₂选自‑O‑C_1‑6烷基‑、‑NR₂‑C_1‑6烷基‑；其中所述C_1‑6烷基各自任选独立地被1至3个选自‑卤素、‑OH、‑C_1‑6烷基、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑NR₃₉R₄₀的取代基取代；B选自‑(C＝O)‑NR₅‑、‑SO₂‑NR₅‑、‑NR₆‑、‑NR₅‑(C＝O)‑O‑；Ar₁、Ar₂、Ar₃、Ar₄、Ar₅和Ar₆各自独立地是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5‑或6‑元芳族杂环；所述Ar₁、Ar₂、Ar₃、Ar₄和Ar₅各自任选独立地被1至3个选自‑NR₁₉R₂₀、‑C_1‑6烷基、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基的取代基取代；Het₁、Het₂、Het₃、Het₄、Het₅和Het₆各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5‑或6‑元单环杂环，其中各杂环任选独立地被1至3个选自‑卤素、‑C_1‑6烷基、‑OC_1‑6烷基、‑SC_1‑6烷基、‑NR₂₁R₂₂的取代基取代；所述‑C_1‑6烷基各自任选被1至3个‑卤素取代；Z₁、Z₂、Z₃、Z₄和Z₅各自是C；并且其中吡唑并嘧啶部分与在Z₂位置上的芳基连接。