[发明专利]作为细胞凋亡诱导剂的杂环分子

摘要

本发明描述可抑制抗凋亡蛋白(如Bcl-2家族蛋白成员)活性的新型化合物，含有所述化合物的组合物以及治疗涉及细胞凋亡缺陷的疾病的方法，例如用于治疗癌症。

主权项

式I化合物或其药学上可接受的盐其中：Q₁是–C(R¹)‑或–N‑；Q₂是–C(R²)‑或–N‑；R¹、R²和R³独立地为‑Y_m(R_b)，其中R_b为‑H、卤素、‑NH₂、‑CN、‑NO₂、‑SH、‑N₃、‑C₁‑C₈烷基、‑O‑(C₁‑C₈烷基)、‑C₂‑C₈烯基、‑C₂‑C₈炔基、‑C₃‑C₁₂环烷基、‑芳基、‑杂芳基、3‑9元杂环、‑OR⁹、‑O(CH₂)_nOR⁹、‑C(O)R⁹、‑O‑C(O)R⁹、‑C(O)(CH₂)_n‑R⁹、‑O‑C(O)OR⁹、‑O‑C(O)NHR⁹、‑O‑C(O)N(R⁹)₂、‑C(O)N(R⁹)₂、‑C(O)OR⁹、‑C(O)NHR⁹、‑S‑R⁹、‑S(O)R⁹、‑S(O)₂R⁹、‑NHC(O)R⁹、‑NHS(O)₂R⁹、‑O‑C(S)R⁹、‑O‑C(S)OR⁹、‑O‑C(S)NHR⁹、O‑C(S)N(R⁹)₂、‑C(S)OR⁹、‑C(S)NHR⁹、‑C(S)N(R⁹)₂、‑NHC(S)R⁹、‑NR⁹C(S)R⁹、‑NHC(S)NHR⁹、‑NHC(S)N(R⁹)₂、‑NR⁹C(S)NHR⁹、‑NR⁹C(S)N(R⁹)₂或R¹和R³，或R²和R³与各自所连的碳原子一起连接形成5－9元环，所述环是未取代的或被1‑3个杂原子取代；R⁴为‑H、卤素、‑OH、‑NH₂、‑C₁‑C₈烷基或‑O‑(C₁‑C₈烷基)；R⁵为‑Y_m‑(R_c)，其中–R_c是–C₁‑C₈烷基、‑O‑(C₁‑C₈烷基)、‑O‑苄基、‑OH、‑NH₂、‑NH(C₁‑C₅烷基)、‑N(C₁‑C₅烷基)₂、‑NH(芳基)、‑N(芳基)₂、‑NH(杂芳基)、‑N(杂芳基)₂、‑CN、‑NO₂、‑N₃、‑C₂‑C₈炔基、‑OR⁹、‑O(CH₂)_nOR⁹、‑C(O)R₉、‑O‑C(O)R⁹、‑C(O)(CH₂)_n‑R⁹、‑O‑C(O)OR⁹、‑O‑C(O)NHR⁹、‑O‑C(O)N(R⁹)₂、‑C(O)N(R⁹)₂、‑C(O)OR⁹、‑C(O)NHR⁹、‑S‑R⁹、‑S(O)R⁹、‑S(O)₂R⁹、‑NHC(O)R⁹、‑NHS(O)₂R⁹、‑O‑C(S)R⁹、‑O‑C(S)OR⁹、‑O‑C(S)NHR⁹、O‑C(S)N(R⁹)²、‑C(S)OR⁹、‑C(S)NHR⁹、‑C(S)N(R⁹)2、‑NHC(S)R⁹、‑NR⁹C(S)R⁹、‑NHC(S)NHR⁹、‑NHC(S)N(R⁹)₂、‑NR⁹C(S)NHR⁹、‑NR⁹C(S)N(R⁹)₂；R⁶是‑Y_m(R_d)，其中‑R_d为‑H、‑OH、卤素、氨基、‑芳基、‑杂芳基、‑NH(C₁‑C₅烷基)、‑N(C₁‑C₅烷基)₂、‑NH(芳基)、‑N(芳基)₂、‑NH(杂芳基)、‑N(杂芳基)₂、‑CN、‑NO₂、‑N₃、‑C₁‑C₈烷基、‑O‑(C₁‑C₈烷基)、‑(C₁‑C₈烷基)‑OH、‑C₂‑C₈烯基、‑C₂‑C₈炔基、‑C₃‑C₁₂环烷基、‑芳基、杂芳基、3‑9元杂环、‑OR⁹、‑O(CH₂)_nOR⁹、‑C(O)R⁹、‑O‑C(O)R⁹、‑C(O)(CH₂)_n‑R⁹、‑O‑C(O)OR⁹、‑O‑C(O)NHR⁹、‑O‑C(O)N(R⁹)2、‑C(O)N(R⁹)₂、‑C(O)OR⁹、‑C(O)NHR⁹、‑S‑R⁹、‑S(O)R⁹、‑S(O)₂R⁹、‑NHC(O)R⁹、‑NHS(O)₂R⁹、‑O‑C(S)R⁹、‑O‑C(S)OR⁹、‑O‑C(S)NHR⁹、O‑C(S)N(R⁹)₂、‑C(S)OR⁹、‑C(S)NHR⁹、‑C(S)N(R⁹)₂、‑NHC(S)R⁹、‑NR⁹C(S)R⁹、‑NHC(S)NHR⁹、‑NHC(S)N(R⁹)₂、‑NR⁹C(S)NHR⁹、‑NR⁹C(S)N(R⁹)₂；R⁷为‑Y_m(R_e)，其中‑R_e为‑H、卤素、‑NH₂、C₁‑C₈烷基、‑芳基、‑杂芳基、‑NH(C₁‑C₅烷基)、‑N(C₁‑C₅烷基)₂、‑NH(芳基)、‑N(芳基)₂、‑NH(杂芳基)、‑N(杂芳基)₂、‑C(O)NH(C₁‑C₅烷基)、‑C(O)N(C₁‑C₅烷基)₂、‑NHC(O)(C₁‑C₅烷基)、‑NHC(=NH2⁺)NH₂、‑CN、‑NO₂、N₃、3‑9元杂环、‑OR⁹、‑O(CH₂)_nOR⁹、‑C(O)R⁹、‑O‑C(O)R⁹、‑C(O)(CH₂)_n‑R⁹、‑O‑C(O)OR⁹、‑O‑C(O)NHR⁹、‑O‑C(O)N(R⁹)₂、‑C(O)N(R⁹)₂、‑C(O)OR⁹、‑C(O)NHR⁹、‑S‑R⁹、‑S(O)R⁹、‑S(O)₂R⁹、‑NHC(O)R⁹、‑NHS(O)₂R⁹、‑O‑C(S)R₉、‑O‑C(S)OR⁹、‑O‑C(S)NHR⁹、O‑C(S)N(R⁹)₂、‑C(S)OR⁹、‑C(S)NHR⁹、‑C(S)N(R⁹)₂、‑NHC(S)R⁹、‑NR⁹C(S)R⁹、‑NHC(S)NHR⁹、‑NHC(S)N(R⁹)₂、‑NR⁹C(S)NHR⁹、‑NR⁹C(S)N(R⁹)₂；R⁸是‑Y_m(R_a)，其中‑R_a为‑H、‑OH、‑C₁‑C₈烷基、‑C₂‑C₈烯基、‑C₂‑C₈炔基、‑C₃‑C₁₂环烷基、‑芳基、‑杂芳基、3‑9元杂环、‑OR⁹、‑O(CH₂)_nOR⁹、‑C(O)R⁹、‑O‑C(O)R⁹、‑C(O)(CH₂)_n‑R⁹、‑O‑C(O)OR⁹、‑O‑C(O)NHR⁹、‑O‑C(O)N(R⁹)²、‑C(O)N(R⁹)₂、‑C(O)OR⁹、‑C(O)NHR⁹、‑S‑R⁹、‑S(O)R⁹、‑S(O)₂R⁹、‑NHC(O)R⁹、‑NHS(O)₂R⁹、‑O‑C(S)R⁹、‑O‑C(S)OR⁹、‑O‑C(S)NHR⁹、O‑C(S)N(R⁹)₂、‑C(S)OR⁹、‑C(S)NHR⁹、‑C(S)N(R⁹)₂、‑NHC(S)R⁹、‑NR⁹C(S)R⁹、‑NHC(S)NHR⁹、‑NHC(S)N(R⁹)₂、‑NR⁹C(S)NHR⁹、‑NR⁹C(S)N(R⁹)₂；R⁹独立地为‑H、‑C₁‑C₈烷基、‑C₃‑C₁₂环烷基、‑芳基、‑杂芳基、3‑9元杂环、‑C₂‑C₈烯基或‑C₂‑C₈炔基；其中选自下列的6,5‑双环部分：其中R¹⁰、R¹¹和R¹²独立地为‑Y_m(R_f)，其中‑R_f为‑H、卤素、‑NH₂、C₁‑C₈烷基、‑NH(C₁‑C₅烷基)、‑N(C₁‑C₅烷基)₂、‑芳基、‑杂芳基、‑NH(芳基)、‑N(芳基)₂、‑NH(杂芳基)、‑N(杂芳基)₂、‑C(O)NH(C₁‑C₅烷基)、‑C(O)N(C₁‑C₅烷基)₂、‑NHC(O)(C₁‑C₅烷基)、‑NHC(=NH₂⁺)NH₂、‑CN、‑NO₂、N₃、3‑9元杂环、‑OR⁹、‑O(CH₂)_nOR⁹、‑C(OH)R⁹₂、‑CH(OH)R⁹、‑C(O)R⁹、‑O‑C(O)R⁹、‑C(O)(CH₂)_n‑R⁹、‑O‑C(O)OR⁹、‑O‑C(O)NHR⁹、‑O‑C(O)N(R⁹)₂、‑C(O)N(R⁹)₂、‑C(O)OR⁹、‑C(O)NHR⁹、‑S‑R⁹、‑S(O)R⁹、‑S(O)₂R⁹、‑NHC(O)R⁹、‑NHS(O)₂R⁹、‑O‑C(S)R⁹、‑O‑C(S)OR⁹、‑O‑C(S)NHR⁹、O‑C(S)N(R⁹)₂、‑C(S)OR⁹、‑C(S)NHR⁹、‑C(S)N(R⁹)₂、‑NHC(S)R⁹、‑NR⁹C(S)R⁹、‑NHC(S)NHR⁹、‑NHC(S)N(R⁹)₂、‑NR⁹C(S)NHR⁹、‑NR⁹C(S)N(R⁹)₂；其中，当R¹⁰和R¹¹，或R¹¹和R¹²彼此相邻，与各自所连的碳原子一起可连接形成5‑9元的碳环或杂环时；各Y独立地为–C₁‑C₈亚烷基‑、‑C₂‑C₈亚烯基‑或‑C₂‑C₈亚炔基‑；各m独立地为0或1；和各n独立地为0至6的整数。