[发明专利]TRPM8拮抗剂及其在治疗中的用途

摘要

式I化合物可用作瞬时受体电位melastatin8(TRPM8)的拮抗剂。它们可用于治疗诸如偏头痛和神经性疼痛等障碍和病症。式I化合物具有以下结构：其中具体而言，X¹和X²可为C或N，并且R¹为环。

主权项

1. 一种具有以下结构的式I化合物：其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、其立体异构体或其混合物，其中：m为0、1、2或3；n为0或1；X¹为C(R⁴)或N；X²为CH、CF或N；R¹为C_1-6烷基或直接键合的、C_1-2烷基连接的、C_1-2烷基O连接的含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子但所含的O或S原子不超过一个的饱和、部分饱和或不饱和的3、4、5、6或7元单环或7、8、9、10或11元双环，所述C_1-6烷基和环被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、氧代、C_1-6烷基、C_1-6烷基OH、C_1-6烷基-C(=O)R^a、C_1-6烷基-C(=O)OR^a、C_1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(=O)R^a、-C(=O)OR^a、-C(=O)NR^aR^a、-C(=NR^a)NR^aR^a、-OR^a、-OC(=O)R^a、-OC(=O)NR^aR^a、-OC(=O)N(R^a)S(=O)₂R^a、-OC_2-6烷基NR^aR^a、-OC_2-6烷基OR^a、-SR^a、=S、-S(=O)R^a、-S(=O)₂R^a、-S(=O)₂NR^aR^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)R^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)OR^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)NR^aR^a、-NR^aR^a、-N(R^a)C(=O)R^a、-N(R^a)C(=O)OR^a、-N(R^a)C(=O)NR^aR^a、-N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a、-N(R^a)S(=O)₂R^a、-N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基NR^aR^a和-NR^aC_2-6烷基OR^a，其中所述环另外被0或1个直接键合的、SO₂连接的、C(=O)连接的或CH₂连接的含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子但所含的O或S原子不超过一个的饱和、部分饱和或不饱和的3、4、5、6或7元单环取代，所示单环被0、1、2或3个选自以下的基团取代：卤代、氧代、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(=O)R^a、-C(=O)OR^a、-C(=O)NR^aR^a、-C(=NR^a)NR^aR^a、-OR^a、-OC(=O)R^a、-SR^a、-S(=O)R^a、-S(=O)₂R^a、-S(=O)₂NR^aR^a、-NR^aR^a和-N(R^a)C(=O)R^a；R²为H、卤代、氰基、R^c、-C(=O)R^b、-C(=O)OR^b、-C(=O)NR^aR^a、-C(=NR^a)NR^aR^a、-OR^a、-OC(=O)R^b、-OC(=O)NR^aR^a、-OC_2-6烷基NR^aR^a、-OC_2-6烷基OR^a、-SR^a、-S(=O)R^b、-S(=O)₂R^b、-S(=O)₂NR^aR^a、-NR^aR^a、-N(R^a)C(=O)R^b、-N(R^a)C(=O)OR^b、-N(R^a)C(=O)NR^aR^a、-N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a、-N(R^a)S(=O)₂R^b、-N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基NR^aR^a和-NR^aC_2-6烷基OR^a；或R²为被0、1、2或3个选自以下的取代基取代的C_1-6烷基：C_1-4卤代烷基、卤代、氰基、硝基、-C(=O)R^b、-C(=O)OR^b、-C(=O)NR^aR^a、-C(=NR^a)NR^aR^a、-OR^a、-OC(=O)R^b、-OC(=O)NR^aR^a、-OC_2-6烷基NR^aR^a、-OC_2-6烷基OR^a、-SR^a、-S(=O)R^b、-S(=O)₂R^b、-S(=O)₂NR^aR^a、-NR^aR^a、-N(R^a)C(=O)R^b、-N(R^a)C(=O)OR^b、-N(R^a)C(=O)NR^aR^a、-N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a、-N(R^a)S(=O)₂R^b、-N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基NR^aR^a和-NR^aC_2-6烷基OR^a；或R²为被0、1、2或3个卤代取代基取代且另外被0或1个选自R^c的取代基取代的C_1-6烷基；R³为H、C_1-8烷基、C_1-8烷基OH、C_1-4卤代烷基、卤代、氰基、-C(=O)R^b、-C(=O)OR^b、-C(=O)NR^aR^a、-C(=NR^a)NR^aR^a、-OR^a、-OC(=O)R^b、-OC(=O)NR^aR^a、-OC_2-6烷基NR^aR^a、-OC_2-6烷基OR^a、-SR^a、-S(=O)R^b、-S(=O)₂R^b、-S(=O)₂NR^aR^a、-NR^aR^a、-N(R^a)C(=O)R^b、-N(R^a)C(=O)OR^b、-N(R^a)C(=O)NR^aR^a、-N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a、-N(R^a)S(=O)₂R^b、-N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基NR^aR^a或-NR^aC_2-6烷基OR^a；R⁴在各情况下独立地为H、C_1-6烷基、-C_1-3卤代烷基、-OC_1-6烷基、-OC_1-3卤代烷基、-N(C_1-6烷基)C_1-6烷基、-NHC_1-6烷基、-NC(=O)C_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)C_1-6烷基、F、Cl、Br、CN、OH或NH₂；或R³和R⁴一起形成含有0或1个N原子的四原子不饱和桥，其中所述桥被0、1或2个R⁵取代基取代；R⁵在各情况下独立地为卤代、OR^a、CH₃或CF₃；R⁶为F、C_1-6烷基或OR^a；R^a在各情况下独立地为H或R^b；R^b在各情况下独立地为苯基、苄基或C_1-6烷基，所述苯基、苄基和C_1-6烷基被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤代、氧代、C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、-OC_1-4烷基、-OH、-NH₂、-OC_1-4烷基、-OC_1-4卤代烷基、-NHC_1-4烷基和-N(C_1-4烷基)C_1-4烷基；并且R^c在各情况下独立地为含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和的4、5或6元单环，其中所述C_1-6烷基和环被0或1个被选自C_1-8烷基、C_1-4卤代烷基、卤代和氰基的0、1、2或3个取代基取代的氧代基团取代。