[发明专利]用于治疗病毒性感染的嘌呤单磷酸酯前药

摘要

本发明涉及使用核苷类似物单磷酸酯前药治疗或预防病毒性感染的化合物、组合物和方法。更具体地说，人类患者或其它动物宿主中的HCV、诺如病毒、札幌病毒、登革病毒、基孔肯雅病毒和黄热病。该化合物为某些2,6-二氨基2-C-甲基嘌呤核苷一磷酸酯前药和经修饰的前药类似物，及其药学上可接受的盐、前药和其它衍生物。特别地，该化合物显示出针对HCV、诺如病毒、札幌病毒、登革病毒、基孔肯雅病毒和黄热病的强效抗病毒活性。本发明教导了如何修饰2,6-二氨基2’-C-甲基嘌呤以及如何以迄今为止不可获得的治疗相关浓度将核苷酸三磷酸酯递送到聚合酶。

主权项

1.式(A)化合物或式(B)化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中：当手性存在于磷中心处时，其可以全部地或部分地为R_p或S_p或它们的任意混合物R¹为OH或F；Y为O或S;R²⁴选自OR¹⁵、和脂肪醇，其中，R¹⁵、R¹⁷和R¹⁸如下文所定义；当体内施用时，R²和R³能提供在生物系统中部分或者完全地抵抗6-NH₂脱氨的一磷酸核苷或硫代一磷酸核苷。代表性的R²和R³独立地选自：(a)OR¹⁵，其中R¹⁵选自H、Li、Na、K、苯基和吡啶基；苯基和吡啶基被一到三个取代基取代，所述取代基独立地选自(CH₂)_0-6CO₂R¹⁶和(CH₂)_0-6CON(R¹⁶)₂的；R¹⁶独立地为H、C_1-20烷基、衍生自脂肪醇的碳链或者被低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C_3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基取代的C_1-20烷基；；其中所述取代基为C_1-5烷基、或者由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C_3-10环烷基或环烷基取代的C_1-5烷基；(b)或者(c)L-氨基酸的酯，其中，R¹⁷仅限于在天然L-氨基酸中出现的基团，并且R¹⁸为H、C_1-20烷基、衍生自脂肪醇的碳链或者被低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C_3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基取代的C_1-20烷基；其中所述取代基为C_1-5烷基、或者被低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C_3-10环烷基或环烷基取代的C_1-5烷基；(d)R²和R³可连在一起形成环其中，R¹⁹为H、C_1-20烷基、C_1-20烯基、衍生自脂肪醇的碳链或者被低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C_3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基取代的C_1-20烷基；其中所述取代基为C_1-5烷基、或者被低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C_3-10环烷基或环烷基取代的C_1-5烷基；(e)R²和R³可连在一起形成选自和的环其中，R²⁰为O或NH，并且R²¹选自H、C_1-20烷基、C_1-20烯基、衍生自脂肪酸的碳链以及被低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C_3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基取代的C_1--20烷基；其中所述取代基为C_1-5烷基、或者被低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C_3-10环烷基或环烷基取代的C_1-5烷基。