[发明专利]1,4-二取代的3-氰基-吡啶酮衍生物及其作为MGLUR2受体正性变构调节剂的用途

摘要

本发明涉及新化合物，尤其是根据式(I)的新的吡啶酮衍生物，其中所有的基团在本申请和权利要求中进行了定义。本发明的化合物是代谢型受体-2亚型(“mGluR2”)的正性变构调节剂，其可用于治疗或预防与谷氨酸功能障碍相关的神经病症和精神病症，以及其中涉及代谢型受体mGluR2亚型的疾病。具体地，这些疾病是选自焦虑、精神分裂症、偏头痛、抑郁和癫痫的中枢神经系统病症。本发明还涉及药物组合物和制备这些化合物与组合物的方法，以及这些化合物用于预防和治疗其中涉及mGluR2的这些疾病的用途。

主权项

1.通式(I)的化合物、其可药用酸加成盐或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式或其季铵盐，其中，V¹选自共价键和二价的1～6个碳原子的饱和或不饱和、直链或支链的烃基；M¹选自氢、环C_3-7烷基、芳基、烷基羰基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基羰基、六氢噻喃基和Het¹；L选自共价键、-O-、-OCH₂-、-OCH₂CH₂-、-OCH₂CH₂O-、-OCH₂CH₂OCH₂-、-S-、-NR⁷-、-NR⁷CH₂-、-NR⁷环C_3-7、-NR⁷CH₂CH₂-、-OCH₂CH₂N(R⁷)CH₂-、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂、-C≡C-、-C＝O-、和-C(R⁸)＝C(R⁹)-，其中每个R⁷彼此独立地选自氢和C_1-3烷基，其中R⁸和R⁹彼此独立地选自氢、卤素和C_1-3烷基；R²和R³各自彼此独立地为氢、卤素或烷基；A是Het²或苯基，其中每个基团任选地被n个基团R⁴所取代，其中n为等于0、1、2或3的整数；R⁴选自卤素、氰基、羟基、氧代、甲酰基、乙酰基、羧基、硝基、硫代、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基烷氧基、多卤C_1-3烷基、多卤C_1-3烷氧基、多卤C_1-3烷硫基、烷硫基、烷基磺酰基、Het³、Het³-烷基、Het³-氧基、Het³-氧烷基、Het³-烷氧基、Het³-氧烷氧基、Het³-羰基、Het³-羰基烷基、Het³-硫基、Het³-硫烷基、Het³-磺酰基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、芳基烯基、芳基羰基烷基、芳基硫烷基、芳基磺酰基、-NR^aR^b、烷基-NR^aR^b、O-烷基-NR^aR^b、-C(＝O)-NR^aR^b、-C(＝O)-烷基-NR^aR^b和O-烷基-C(＝O)-NR^aR^b，其中R^a和R^b选自氢、烷基、烷基羰基、芳基烷基、烷氧基烷基、Het³、Het³-烷基、烷基磺酰基、烷基-NR^cR^d和C(＝O)烷基-NR^cR^d，其中R^c和R^d选自氢、烷基和烷基羰基；或者两个基团R⁴可结合形成二价基团-X¹-C_1-6-X²-，其中C_1-6是1～6个碳原子的饱和或不饱和、直链或支链烃基，且X¹和X²各自独立地为C、O或NH；其中所述二价基团任选地被选自以下的一个或多个基团所取代：卤素、多卤C_1-3烷基、氰基、羟基、氨基、氧代、羧基、硝基、硫代、甲酰基和乙酰基；Het¹选自四氢吡喃基和吡啶基，其中每个基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述各取代基彼此独立地选自卤素、C_1-3烷基、多卤C_1-3烷基、多卤C_1-3烷氧基、氰基、羟基、氨基、氧代、羧基、硝基、硫代、甲酰基、乙酰基和C_1-3烷氧基；Het²选自哌嗪基、哌啶基、噻吩基、呋喃基、1H-吲唑基、1H-苯并咪唑基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、2，7-二氮杂-螺[3.5]-壬基、吡啶基、吡唑基、二氢吲哚基、1H-吲哚基、1H-吲唑基、苯并吗啉基、噻唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基、3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢-苯并[f]喹啉基、1，2，3，4，4a，10a-六氢-苯并[5，6][1，4]二氧杂芑并[2，3-c]吡啶基、2，3，4，9-四氢-1H-茚并[2，1-c]-吡啶基、2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉基、1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]-呋喃并[2，3-c]吡啶基、1，2，3，4-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶基、[1，4]二氮杂环庚烷基、异唑基、茚满基和吲哚基；Het³选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡咯基、吡咯烷基、哌嗪基、三唑基、四唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃-1，1-二氧化物、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、唑基、吗啉基、二唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、硫代萘基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并[1，3]二烷基和喹唑啉基；其中每个基团任选地被1、2或3个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、C_1-6烷基、多卤C_1-3烷基、氰基、羟基、氨基、氧代、羧基、硝基、硫代、甲酰基、乙酰基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、吗啉基、单(烷基)氨基和二(烷基)氨基、以及C_1-3烷氧基；芳基是萘基、苯基或联苯基，其中每个基团任选地被1、2或3个取代基所取代，所述各取代基彼此独立地选自卤素、C_1-3烷基、多卤C_1-3烷基、多卤C_1-3烷氧基、氰基、羟基、氨基、氧代、羧基、硝基、硫代、甲酰基、乙酰基、乙氧基羰基和C_1-3烷氧基；烷基是具有1～6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，或者是具有3～7个碳原子的饱和环烃基，或者是4～12个碳原子的饱和烃基，其包含至少一个具有1～6个碳原子的饱和的直链或支链烃基和至少一个具有3～7个碳原子的饱和环烃基；其中每个碳原子可任选地被选自以下的一个或多个基团所取代：卤素、多卤C_1-3烷基、氰基、羟基、氨基、氧代、羧基、硝基、硫代、甲酰基、乙酰基、氨基甲酰基、苯基和二价基团-OCH₂CH₂O-；和烯基是另外含有一个或多个双键的烷基；或者选自下列的化合物：