[发明专利]阿片类与非阿片类镇痛药的控释制剂

摘要

提供了一种每日两次口服给予人类患者用于缓解疼痛的缓释剂型。所述剂型包含速释组分和缓释组分，其中所述速释组分与所述缓释组分共同含有治疗有效量的阿片类镇痛药与治疗有效量的非阿片类镇痛药。在一个优选实施方案中，所述非阿片类镇痛药为扑热息痛，所述阿片类镇痛为氢可酮及其药学可接受盐，并且在优选的实施方案中该药学可接受盐为重酒石酸盐。单剂量给药后，所述剂型产生一条血浆曲线，所述曲线的特征为在单剂量给药后氢可酮Cmax在约0.6ng/mL/mg至约1.4ng/mL/mg之间且氢可酮AUC在约9.1ng*hr/mL/mg至约19.9ng*hr/mL/mg之间(每mg重酒石酸氢可酮给药)，扑热息痛Cmax在约2.8ng/mL/mg与约7.9ng/mL/mg之间，并且扑热息痛AUC为约28.6ng*hr/mL/mg至约59.1ng*hr/mL/mg之间(每mg扑热息痛氢可酮给药)。

主权项

1.一种每日两次口服给予人类患者的缓释剂型，所述剂型包含a)形成腔室并包括在其中已形成的或可形成的出口孔的半透性壁，其中所述半透性壁包含半透性聚合物；b)包含在腔室内且位于出口孔远侧端的推动移位层，其中所述推动移位层包含吸收水性或生物性液体并膨胀以推动药物层通过所述释药孔的液体-吸收移位聚合物和渗透剂；c)包含在腔室内且毗连出口孔的含有治疗有效量的重酒石酸氢可酮与扑热息痛的药物层；d)在半透性壁内表面到至少和所述壁相对的药物层外表面间的流动促进层，其中所述流动促进层是具有光滑外表面的分包衣或可形成其粘度可促进并增加所述半透性壁和药物层之间的滑动的凝胶或凝胶样内包衣；其中所述扑热息痛的量在所述重酒石酸氢可酮量的20与100倍重量之间，所述剂型以彼此成比例的速度释放重酒石酸氢可酮与扑热息痛，且所述药物层以可溶蚀性固体组合物暴露于使用环境，所述成比例的释放速度意指每种药物的相对释放速度或释放量在其它药物的释放速度或释放量的5％以内，所述制剂可以以一种提供有效浓度镇痛药快速对抗存在的疼痛并提供缓释维持足以减轻疼痛或最小化突破性疼痛的可能性达12小时的镇痛药水平的方式给药，其中所述半透性聚合物包括：其脱水葡萄糖单元取代度(DS)从大于0达3并包括3的纤维素类聚合物，更具体的为选自以下的纤维素类聚合物：丙烯酸纤维素、二丙烯酸纤维素、三丙烯酸纤维素、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素，一、二与三烷酰基纤维素，一、二与三烯基纤维素，一、二与三芳酰基纤维素等；和乙醛二甲基乙酸纤维素；乙酸乙基氨基甲酸纤维素；乙酸甲基氨基甲酸纤维素；二甲基氨基乙酸纤维素；半透性聚酰胺；半透性聚氨基甲酸酯；半透性磺化聚苯乙烯；如美国专利第3,173,876、3,276,586、3,541,005、3,541,006与3,546,142号中公开的由阴离子与阳离子共沉淀形成的交联选择性半透性聚合物；如Loeb等在美国专利第3,133,132中公开的半透性聚合物；半透性聚苯乙烯衍生物；半透性聚苯乙烯磺酸钠；半透性聚氯化乙烯基苯甲基三甲基铵；以及液体渗透性为10^-5至10^-2 (cc.mil/cm hr.atm)的半透性聚合物，表达为跨越半透性壁的每个大气压的流体静力压与渗透压差别；所述渗透剂选自氯化钠、氯化钾、氯化锂、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸锂、磷酸氢钾、甘露醇、尿素、肌醇、琥珀酸镁、酒石酸棉子糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇、无机盐、有机盐与糖类；所述液体-吸收移位聚合物的代表包含选自以下的成员：数均分子量为1,000,000至15,000,000的以聚环氧乙烷为代表的聚氧化烯，与数均分子量为500,000至3,500,000的其中碱金属为钠、钾或锂的聚羧甲基纤维素碱金属盐；推动-移位组合物制剂的另外的聚合物实例包含渗透性聚合物，这类聚合物包含形成水凝胶的聚合物，如酸性羧基聚合物，分子量为250,000至4,000,000的与聚烯丙基蔗糖交联的丙烯酸聚合物，也称为羧基聚亚甲基，与羧基乙烯基聚合物；聚丙烯酰胺；交联水可膨胀性茚马来酸酐聚合物；分子量为80,000至200,000的聚丙烯酸；由缩合的葡萄糖单元组成的丙烯酸酯聚合物多糖，如二酯交联葡聚糖；等等；代表性的形成水凝胶的聚合物对签发给Hartop的美国专利第3,865,108号、签发给Manning的美国专利第4,002,173号、签发给Michaels的美国专利第4,207,893号、与常用聚合物手册，Scott and Roff，Chemical Rubber Co.，Cleveland，Ohio中的先有技术是已知的；所述出口孔是由所述壁形成的隔室内直径的10％至100％，优选从30％至100％，最优选从50％至100％，在优选的实施方案中，所述出口孔的大小至少是100mils至所述壁形成的隔室内直径的100％，典型地约125mils(千分之一英寸)至约185mils，或约3.175至约4.7mm，如需要提供药物层释放的进一步延迟，可使用较小的孔。