[发明专利]缓释释药的药物载体

摘要

本发明揭示了一种性能改善的缓释释药的药物载体，该药物载体包含(a)一种体内外熔点高于温度37℃的脂肪族添加剂；(b)一种可溶于水的、低粘度的且无刺激性的添加剂颗粒；(c)一种水溶胀性、水不溶性的酸性(或碱性)聚合物；(d)一种碱性(或酸性)物质；(e)一种水溶性表面活性剂；(f)一种药物。该药物载体具有更好的释药特性，更高的抗“盐中毒”效应，具有更好的释药均一性，更好地缓解或解决“末端释放”问题；具有更低的粘膜刺激性，更好的生物相容性；不易出现药物突释或者说剂量倾释等用药安全问题。

主权项

一种性能改善的缓释释药的药物载体，该药物载体包含(A)一种含量为20～90％wt./wt.的药学上可接受的熔点高于温度37℃的且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37℃的脂肪族添加剂，该脂肪族添加剂选自碳原子数为 C14～ C32的脂肪甘油酯、月桂酸甘油二酯、月桂酸甘油三酯、碳原子数为 C18～ C32的脂肪酸丙二醇酯、碳原子数为 C18～ C32的脂肪酸乙二醇酯、碳原子数为 C18～ C32的脂肪酸二乙二醇酯、硬脂酸棕榈酸二乙二醇酯、碳原子数为 C14～ C32的脂肪酸、碳原子数为 C16～ C32的脂肪醇、碳原子数为 C14～ C36的脂肪酸与碳原子数为 C14～ C36的脂肪醇形成的酯及其羟基化衍生物、碳链长度为31至70个碳的烷烃及它们的天然或人工的混合物；(B)一种含量为5～70％wt./wt.的药学上可接受的、无刺激性的、可溶于水的且在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊的添加剂，所述的添加剂颗粒最大截面尺寸小于600微米，该添加剂选自可溶于水的氨基酸、可溶于水的寡肽、可溶于水的单糖或其糖醇及其水中不离解的中性衍生物、可溶于水的寡糖及其水中不离解的中性衍生物、可溶于水的药学上可接受的环糊精及其水中不离解的中性衍生物、磺丁基醚环糊精水溶性盐、可溶于水的在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊的多糖及其可溶于水的在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊的水中不离解中性衍生物、可溶于水的在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊的多肽、在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊的聚乙烯醇、在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊的聚维酮、其他可溶于水的在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊的药学上可接受的水中不离解的中性聚合物以及它们的混合物；(C)一种药学上可接受的、水溶胀性且水不溶性的酸性聚合物，该聚合物pKa为2～12；(D)一种药学上可接受的室温25℃下为固体的碱性赋形剂和/或被固化的室温25℃下为液体且其沸点不低于35℃的碱性赋形剂；(E)一种含量为0.01～10％wt./wt的药学上可接受的水溶性的表面活性剂(E1)和/或含量为 0.01～30％ wt./wt.的PEG 100～20000(E2)，上述的水溶性的表面活性剂(E1)的含量与上述的脂肪族添加剂(A)的含量之比不超过1︰8；(F)一种含量为0.0001～50％wt./wt.的药物，其中，上述的酸性聚合物(C)与上述的碱性赋形剂(D)以颗粒物分散于该药物载体中，该颗粒物的单个颗粒含有上述的酸性聚合物(C)和上述的碱性赋形剂(D)，该颗粒物最大截面尺寸小于600微米，上述的酸性聚合物(C)与上述的碱性赋形剂(D)的合计含量为0.2～30％(重量/重量)，上述的酸性聚合物(C)的酸性官能团与上述的碱性赋形剂(D)的碱性官能团的摩尔比为20∶1～1∶20，上述每种成分的含量是以药物载体的总重量为基础计算的；或者(A)一种含量为20～90％wt./wt.的药学上可接受的熔点高于温度37℃的且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37℃的脂肪族添加剂，该脂肪族添加剂选自碳原子数为 C14～ C32的脂肪甘油酯、月桂酸甘油二酯、月桂酸甘油三酯、碳原子数为 C18～ C32的脂肪酸丙二醇酯、碳原子数为 C18～ C32的脂肪酸乙二醇酯、碳原子数为 C18～ C32的脂肪酸二乙二醇酯、硬脂酸棕榈酸二乙二醇酯、碳原子数为 C14～ C32的脂肪酸、碳原子数为 C16～ C32的脂肪醇、碳原子数为 C14～ C36的脂肪酸与碳原子数为 C14～ C36的脂肪醇形成的酯及其羟基化衍生物、碳链长度为31至70个碳的烷烃及它们的天然或人工的混合物；(B)一种含量为5～70％wt./wt.的药学上可接受的、无刺激性的、可溶于水的且在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊的添加剂，所述的添加剂颗粒最大截面尺寸小于600微米，该添加剂选自可溶于水的氨基酸、可溶于水的寡肽、可溶于水的单糖或其糖醇及其水中不离解的中性衍生物、可溶于水的寡糖及其水中不离解的中性衍生物、可溶于水的药学上可接受的环糊精及其水中不离解的中性衍生物、磺丁基醚环糊精水溶性盐、可溶于水的在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊的多糖及其可溶于水的在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊的水中不离解中性衍生物、可溶于水的在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊的多肽、在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊的聚乙烯醇、在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊的聚维酮、其他可溶于水的在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊的药学上可接受的水中不离解的中性聚合物以及它们的混合物；(C)一种药学上可接受的、水溶胀性且水不溶性的碱性聚合物，该聚合物pKb为2～12；(D)一种药学上可接受的室温25℃下为固体的酸性赋形剂和/或被固化的室温25℃下为液体且其沸点不低于35℃的酸性赋形剂；(E) 一种含量为0.01～10％wt./wt的药学上可接受的水溶性的表面活性剂(E1)和/或含量为 0.01～30％ wt./wt.的PEG 100～20000(E2)，上述的水溶性的表面活性剂(E1)的含量与上述的脂肪族添加剂(A)的含量之比不超过1︰8；(F)一种含量为0.0001～50％wt./wt.的药物，其中，上述的碱性聚合物(C)与上述的酸性赋形剂(D)以颗粒物分散于该药物载体中，该颗粒物的单个颗粒含有上述的碱性聚合物(C)和上述的酸性赋形剂(D)，该颗粒物最大截面尺寸小于600微米，上述的碱性聚合物(C)与上述的酸性赋形剂(D)的合计含量为0.2～30％(重量/重量)，上述的碱性聚合物(C)的酸性官能团与上述的酸性赋形剂(D)的碱性官能团的摩尔比为20∶1～1∶20，上述每种成分的含量是以药物载体的总重量为基础计算的；或者一种性能改善的体外熔点及在体腔内与体液接触时的熔点均高于温度37℃的缓释释药的药物载体，该药物载体包含(A)一种含量为20～90％wt./wt.的药学上可接受的熔点高于温度37℃的且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37℃的脂肪族添加剂，该脂肪族添加剂选自碳原子数为 C14～ C32的脂肪甘油酯、月桂酸甘油二酯、月桂酸甘油三酯、碳原子数为 C18～ C32的脂肪酸丙二醇酯、碳原子数为 C18～ C32的脂肪酸乙二醇酯、碳原子数为 C18～ C32的脂肪酸二乙二醇酯、硬脂酸棕榈酸二乙二醇酯、碳原子数为 C14～ C32的脂肪酸、碳原子数为 C16～ C32的脂肪醇、碳原子数为 C14～ C36的脂肪酸与碳原子数为 C14～ C36的脂肪醇形成的酯及其羟基化衍生物、碳链长度为31至70个碳的烷烃及它们的天然或人工的混合物；(B)一种含量为5～70％wt./wt.的药学上可接受的、无刺激性的、可溶于水的且在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊的添加剂，所述的添加剂颗粒最大截面尺寸小于600微米，该添加剂选自可溶于水的氨基酸、可溶于水的寡肽、可溶于水的单糖或其糖醇及其水中不离解的中性衍生物、可溶于水的寡糖及其水中不离解的中性衍生物、可溶于水的药学上可接受的环糊精及其水中不离解的中性衍生物、磺丁基醚环糊精水溶性盐、可溶于水的在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊的多糖及其可溶于水的在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊的水中不离解中性衍生物、可溶于水的在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊的多肽、在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊的聚乙烯醇、在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊的聚维酮、其他可溶于水的在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊的药学上可接受的水中不离解的中性聚合物以及它们的混合物；(C)一种药学上可接受的、水溶胀性且水不溶性的酸性聚合物，该聚合物pKa为2～12；(D) 一种药学上可接受的、水溶胀性且水不溶性的碱性聚合物；(E) 一种含量为0.01～10％wt./wt的药学上可接受的水溶性的表面活性剂(E1)和/或含量为 0.01～30％ wt./wt.的PEG 100～20000(E2)，上述的水溶性的表面活性剂(E1)的含量与上述的脂肪族添加剂(A)的含量之比不超过1︰8；(F)一种含量为0.0001～50％wt./wt.的药物，其中，上述的酸性聚合物(C)与上述的碱性聚合物(D)分别以颗粒物分散于该药物载体中，该颗粒物的单个颗粒含有上述的酸性聚合物(C) 或上述的碱性聚合物(D)，该颗粒物最大截面尺寸小于600微米，上述的酸性聚合物(C)与上述的碱性聚合物(D)的合计含量为0.2～30％(重量/重量)，上述的酸性聚合物(C)的酸性官能团与上述的碱性聚合物(D)的碱性官能团的摩尔比为20∶1～1∶20，上述每种成分的含量是以药物载体的总重量为基础计算的；或者(A)一种含量为20～90％wt./wt.的药学上可接受的熔点高于温度37℃的且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37℃的脂肪族添加剂，该脂肪族添加剂选自碳原子数为 C14～ C32的脂肪甘油酯、月桂酸甘油二酯、月桂酸甘油三酯、碳原子数为 C18～ C32的脂肪酸丙二醇酯、碳原子数为 C18～ C32的脂 肪酸乙二醇酯、碳原子数为 C18～ C32的脂肪酸二乙二醇酯、硬脂酸棕榈酸二乙二醇酯、碳原子数为 C14～ C32的脂肪酸、碳原子数为 C16～ C32的脂肪醇、碳原子数为 C14～ C36的脂肪酸与碳原子数为 C14～ C36的脂肪醇形成的酯及其羟基化衍生物、碳链长度为31至70个碳的烷烃及它们的天然或人工的混合物；(B)一种含量为5～70％wt./wt.的药学上可接受的、无刺激性的、可溶于水的且在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊的添加剂，所述的添加剂颗粒最大截面尺寸小于600微米，该添加剂选自可溶于水的氨基酸、可溶于水的寡肽、可溶于水的单糖或其糖醇及其水中不离解的中性衍生物、可溶于水的寡糖及其水中不离解的中性衍生物、可溶于水的药学上可接受的环糊精及其水中不离解的中性衍生物、磺丁基醚环糊精水溶性盐、可溶于水的在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊的多糖及其可溶于水的在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊的水中不离解中性衍生物、可溶于水的在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊的多肽、在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊的聚乙烯醇、在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊的聚维酮、其他可溶于水的在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊的药学上可接受的水中不离解的中性聚合物以及它们的混合物；(C)一种药学上可接受的、水溶胀性且水不溶性的碱性聚合物，该聚合物pKb为2～12；(D)一种药学上可接受的、水溶胀性且水不溶性的酸性聚合物；(E) 一种含量为0.01～10％wt./wt的药学上可接受的水溶性的表面活性剂(E1)和/或含量为 0.01～30％ wt./wt.的PEG 100～20000(E2)，上述的水溶性的表面活性剂(E1)的含量与上述的脂肪族添加剂(A)的含量之比不超过1︰8；(F)一种含量为0.0001～50％wt./wt.的药物，其中，上述的碱性聚合物(C)与上述的酸性聚合物(D)分别以颗粒物分散于该药物载体中，该颗粒物的单个颗粒含有上述的碱性聚合物(C)或上述的酸性聚合物(D)，该颗粒物最大截面尺寸小于600微米，上述的碱性聚合物(C)与上述的酸性聚合物(D)的合计含量为0.2～30％(重量/重量)，上述的碱性聚合物(C)的酸性官能团与上述的酸性聚合物(D)的碱性官能团的摩尔比为20∶1～1∶20，上述每种成分的含量是以药物载体的总重量为基础计算的；或者一种性能改善的体外熔点及在体腔内与体液接触时的熔点均高于温度37℃的缓释释药的药物载体，该药物载体包含(A)一种含量为20～90％wt./wt.的药学上可接受的熔点高于温度37℃的且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37℃的脂肪族添加剂，该脂肪族添加剂选自碳原子数为 C14～ C32的脂肪甘油酯、月桂酸甘油二酯、月桂酸甘油三酯、碳原子数为 C18～ C32的脂肪酸丙二醇酯、碳原子数为 C18～ C32的脂肪酸乙二醇酯、碳原子数为 C18～ C32的脂肪酸二乙二醇酯、硬脂酸棕榈酸二乙二醇酯、碳原子数为 C14～ C32的脂肪酸、碳原子数为 C16～ C32的脂肪醇、碳原子数为 C14～ C36的脂肪酸与碳原子数为 C14～ C36的脂肪醇形成的酯及其羟基化衍生物、碳链长度为31至70个碳的烷烃及它们的天然或人工的混合物；(B)含量为5～50％wt./wt.的PEG 1000～20000；(C)一种药学上可接受的、水溶胀性且水不溶性的酸性聚合物，该聚合物pKa为2～12；(D)一种药学上可接受的室温25℃下为固体的碱性赋形剂和/或被固化的室温25℃下为液体且其沸点不低于35℃的碱性赋形剂；(E)一种含量为0.0001～50％wt./wt.的药物，其中，上述的酸性聚合物(C)与上述的碱性赋形剂(D)以颗粒物分散于该药物载体中，该颗粒物的单个颗粒含有上述的酸性聚合物(C)和上述的碱性赋形剂(D)，该颗粒物最大截面尺寸小于600微米，上述的酸性聚合物(C)与上述的碱性赋形剂(D)的合计含量为0.2～30％(重量/重量)，上述的酸性聚合物(C)的酸性官能团与上述的碱性赋形剂(D)的碱性官能团的摩尔比为20∶1～1∶20，上述每种成分的含量是以药物载体的总重量为基础计算的；或者(A)一种含量为20～90％wt./wt.的药学上可接受的熔点高于温度37℃的且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37℃的脂肪族添加剂，该脂肪族添加剂选自碳原子数为 C14～ C32的脂肪甘油酯、月桂 酸甘油二酯、月桂酸甘油三酯、碳原子数为 C18～ C32的脂肪酸丙二醇酯、碳原子数为 C18～ C32的脂肪酸乙二醇酯、碳原子数为 C18～ C32的脂肪酸二乙二醇酯、硬脂酸棕榈酸二乙二醇酯、碳原子数为 C14～ C32的脂肪酸、碳原子数为 C16～ C32的脂肪醇、碳原子数为 C14～ C36的脂肪酸与碳原子数为 C14～ C36的脂肪醇形成的酯及其羟基化衍生物、碳链长度为31至70个碳的烷烃及它们的天然或人工的混合物；(B)含量为5～50％wt./wt.的PEG 1000～20000；(C)一种药学上可接受的、水溶胀性且水不溶性的碱性聚合物，该聚合物pKb为2～12；(D)一种药学上可接受的室温25℃下为固体的酸性赋形剂和/或被固化的室温25℃下为液体且其沸点不低于35℃的酸性赋形剂；(E)一种含量为0.0001～50％wt./wt.的药物，其中，上述的碱性聚合物(C)与上述的酸性赋形剂(D)以颗粒物分散于该药物载体中，该颗粒物的单个颗粒含有上述的碱性聚合物(C)和上述的酸性赋形剂(D)，该颗粒物最大截面尺寸小于600微米，上述的碱性聚合物(C)与上述的酸性赋形剂(D)的合计含量为0.2～30％(重量/重量)，上述的碱性聚合物(C)的酸性官能团与上述的酸性赋形剂(D)的碱性官能团的摩尔比为20∶1～1∶20，上述每种成分的含量是以药物载体的总重量为基础计算的；或者一种性能改善的体外熔点及在体腔内与体液接触时的熔点均高于温度37℃的缓释释药的药物载体，该药物载体包含(A)一种含量为20～90％wt./wt.的药学上可接受的熔点高于温度37℃的且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37℃的脂肪族添加剂，该脂肪族添加剂选自碳原子数为 C14～ C32的脂肪甘油酯、月桂酸甘油二酯、月桂酸甘油三酯、碳原子数为 C18～ C32的脂肪酸丙二醇酯、碳原子数为 C18～ C32的脂肪酸乙二醇酯、碳原子数为 C18～ C32的脂肪酸二乙二醇酯、硬脂酸棕榈酸二乙二醇酯、碳原子数为 C14～ C32的脂肪酸、碳原子数为 C16～ C32的脂肪醇、碳原子数为 C14～ C36的脂肪酸与碳原子数为 C14～ C36的脂肪醇形成的酯及其羟基化衍生物、碳链长度为31至70个碳的烷烃及它们的天然或人工的混合物；(B)含量为5～50％wt./wt.的PEG 1000～20000；(C)一种药学上可接受的、水溶胀性且水不溶性的酸性聚合物，该聚合物pKa为2～12；(D) 一种药学上可接受的、水溶胀性且水不溶性的碱性聚合物；(E)一种含量为0.0001～50％wt./wt.的药物，其中，上述的酸性聚合物(C)与上述的碱性聚合物(D)分别以颗粒物分散于该药物载体中，该颗粒物的单个颗粒含有上述的酸性聚合物(C) 或上述的碱性聚合物(D)，该颗粒物最大截面尺寸小于600微米，上述的酸性聚合物(C)与上述的碱性聚合物(D)的合计含量为0.2～30％(重量/重量)，上述的酸性聚合物(C)的酸性官能团与上述的碱性聚合物(D)的碱性官能团的摩尔比为20∶1～1∶20，上述每种成分的含量是以药物载体的总重量为基础计算的；或者(A)一种含量为20～90％wt./wt.的药学上可接受的熔点高于温度37℃的且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37℃的脂肪族添加剂，该脂肪族添加剂选自碳原子数为 C14～ C32的脂肪甘油酯、月桂酸甘油二酯、月桂酸甘油三酯、碳原子数为 C18～ C32的脂肪酸丙二醇酯、碳原子数为 C18～ C32的脂肪酸乙二醇酯、碳原子数为 C18～ C32的脂肪酸二乙二醇酯、硬脂酸棕榈酸二乙二醇酯、碳原子数为 C14～ C32的脂肪酸、碳原子数为 C16～ C32的脂肪醇、碳原子数为 C14～ C36的脂肪酸与碳原子数为 C14～ C36的脂肪醇形成的酯及其羟基化衍生物、碳链长度为31至70个碳的烷烃及它们的天然或人工的混合物；(B)含量为5～50％wt./wt.的PEG 1000～20000；(C)一种药学上可接受的、水溶胀性且水不溶性的碱性聚合物，该聚合物pKb为2～12；(D)一种药学上可接受的、水溶胀性且水不溶性的酸性聚合物；(E)一种含量为0.0001～50％wt./wt.的药物，其中，上述的碱性聚合物(C)与上述的酸性聚合物(D)分别以颗粒物分散于该药物载体中，该颗粒物的单个颗粒含有上述的碱性聚合物(C)或上述的酸性聚合物(D)，该颗粒物最大截面尺寸小于600微米，上述的碱性聚合物(C)与上述的酸性聚合物(D)的合计含量为0.2～30％(重量/重量)，上述的碱性聚合物(C)的 酸性官能团与上述的酸性聚合物(D)的碱性官能团的摩尔比为20∶1～1∶20，上述每种成分的含量是以药物载体的总重量为基础计算的。