[发明专利]含有锌结合基的吡啶并嘧啶类HDAC和mTOR抑制剂

摘要

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的作为HDAC和MTOR抑制剂的吡啶并嘧啶类衍生物，其药学上可接受的盐，及其异构体；其中A、X、Y、W、L、T、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防与HDAC和MTOR活性相关的疾病的药物中的应用。

主权项

1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：其中Z¹，Z²，Z³中的一个或两个为N，其它为C-R⁶，R⁶为氢、氨基、-N(R^a)₂、-NH(R^a)、氰基、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基或C_2-6炔基；R¹为3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基或7-12元桥环基，且3-14元环烷基、3-14元杂环基和7-12元桥环基中的一个或多个原子可以被氧代，且R¹可以进一步被1～3个R^b取代；R²为3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基或7-12元桥环基，且3-14元环烷基、3-14元杂环基和7-12元桥环基中的一个或多个原子可以被氧代，且R²可以进一步被1～3个R^b取代；R^b为卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、硝基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、氨基磺酰基C_1-6烷基、氨基甲酰基C_1-6烷基、R^aC(O)-、R^aC(O)O-、R^aOC(O)-、R^aS(O)₂-、R^aS(O)₂N(R^a)-、R^aC(O)N(R^a)-、R^aOC(O)N(R^a)-、-N(R^a)₂、NH(R^a)-、N(R^a)₂C(O)-、N(R^a)₂C(O)N(R^a)-、N(R^a)₂S(O)₂-、N(R^a)₂C_1-6烷基C(O)-、R^aOC_1-6烷基C(O)-、R^aOC_1-6烷基C(O)N(R^a)-、R^aC(O)C_1-6烷基、R^aC(O)OC_1-6烷基、R^aOC(O)C_1-6烷基、R^aS(O)₂C_1-6烷基、R^aS(O)₂N(R^a)C_1-6烷基、R^aC(O)N(R^a)C_1-6烷基、R^aOC(O)N(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂C_1-6烷基、NH(R^a)-C_1-6烷基、N(R^a)₂C(O)C_1-6烷基、N(R^a)₂C(O)N(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂S(O)₂C_1-6烷基、N(R^a)₂C_1-6烷基C(O)C_1-6烷基、R^aOC_1-6烷基C(O)C_1-6烷基、R^aOC_1-6烷基C(O)N(R^a)C_1-6烷基、3-8元单环烷基、6-8元单环芳基或3-8元单杂环基；T为不存在、-O-、-S-、-N(R^a)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^a)C(O)-、-C(O)N(R^a)-、-C(S)N(R^a)-、-N(R^a)C(S)-、-S(O)-、-SO₂-、-N(R^a)SO₂-、-SO₂N(R^a)-、-N(R^a)S(O)-、-S(O)N(R^a)-、乙烯基或乙炔基，所述乙烯基还可以被卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基取代；Y为不存在、-O-、-S-、-N(R^a)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^a)C(O)-、-C(O)N(R^a)-、-C(S)N(R^a)-、-N(R^a)C(S)-、-S(O)-、-SO₂-、-N(R^a)SO₂-、-SO₂N(R^a)-、-N(R^a)S(O)-、-S(O)N(R^a)-、乙烯基或乙炔基，所述乙烯基还可以被卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基取代；A为3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基、7-12元螺环基或7-12元桥环基，且3-14元环烷基、3-14元杂环基、7-12元螺环基或7-12元桥环基中的一个或多个原子可以被氧代；L为不存在或C_1-6烷基；R³为卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、羟基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、硝基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、R^aC(O)-、R^aC(O)O-、R^aOC(O)-、R^aS(O)₂-、R^aS(O)₂N(R^a)-、R^aC(O)N(R^a)-、R^aOC(O)N(R^a)-、N(R^a)₂-、NH(R^a)-、N(R^a)₂C(O)-、N(R^a)₂C(O)N(R^a)-、N(R^a)₂S(O)₂-、N(R^a)₂C_1-6烷基C(O)-、R^aOC_1-6烷基C(O)-、R^aOC_1-6烷基C(O)N(R^a)-、R^aC(O)C_1-6烷基、R^aC(O)OC_1-6烷基、R^aOC(O)C_1-6烷基、R^aS(O)₂C_1-6烷基、R^aS(O)₂N(R^a)C_1-6烷基、R^aC(O)N(R^a)C_1-6烷基、R^aOC(O)N(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂C_1-6烷基、NH(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂C(O)C_1-6烷基、N(R^a)₂C(O)N(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂S(O)₂C_1-6烷基、N(R^a)₂C_1-6烷基C(O)C_1-6烷基、R^aOC_1-6烷基C(O)C_1-6烷基、R^aOC_1-6烷基C(O)N(R^a)C_1-6烷基、氰基R^aC(O)C_1-6烷基、3-8元单环环烷基、6-8元单环芳基或3-8元单杂环基；R^a代表氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基；X为不存在，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-NH-，-CONH-或-SO₂NH-；W为未被取代或被R^c取代的(1)C_1-8亚烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基，(2)6-14元芳基、3-14元杂环基、3-8元环烷基，(3)6-14元芳基C_1-8亚烷基、6-14元芳基C_2-8亚烯基、6-14元芳基C_2-8炔基，(4)3-14元杂环基C_1-8亚烷基、3-14元杂环基C_2-8亚烯基、3-14元杂环基C_2-8炔基，(5)3-8元环烷基C_1-8亚烷基、3-8元环烷基C_2-8亚烯基、3-8元环烷基C_2-8炔基，(6)C_1-8亚烷基6-14元芳基、C_1-8亚烷基3-14元杂环基、C_1-8亚烷基3-8元环烷基，(7)C_2-8亚烯基6-14元芳基、C_2-8亚烯基3-14元杂环基、C_2-8亚烯基3-8元环烷基，(8)C_2-8炔基6-14元芳基、C_2-8炔基3-14元杂环基、C_2-8炔基3-8元环烷基，(9)C_1-8亚烷基6-14元芳基C_1-8亚烷基、C_1-8亚烷基6-14元芳基C_2-8亚烯基、C_1-8亚烷基6-14元芳基C_2-8炔基，(10)C_2-8亚烯基6-14元芳基C_1-8亚烷基、C_2-8亚烯基6-14元芳基C_2-8亚烯基、C_2-8亚烯基6-14元芳基C_2-8炔基，(11)C_2-8炔基6-14元芳基C_1-8亚烷基、C_2-8炔基6-14元芳基C_2-8亚烯基、C_2-8炔基6-14元芳基C_2-8炔基，(12)C_1-8亚烷基3-14元杂环基C_1-8亚烷基、C_1-8亚烷基3-14元杂环基C_2-8亚烯基、C_1-8亚烷基3-14元杂环基C_2-8炔基，(13)C_2-8亚烯基3-14元杂环基C_1-8亚烷基、C_2-8亚烯基3-14元杂环基C_2-8亚烯基、C_2-8亚烯基3-14元杂环基C_2-8炔基，(14)C_2-8炔基3-14元杂环基C_1-8亚烷基、C_2-8炔基3-14元杂环基C_2-8亚烯基、C_2-8炔基3-14元杂环基C_2-8炔基，(15)C_1-8亚烷基3-8元环烷基C_1-8亚烷基、C_1-8亚烷基3-8元环烷基C_2-8亚烯基、C_1-8亚烷基3-8元环烷基C_2-8炔基，(16)C_2-8亚烯基3-8元环烷基C_1-8亚烷基、C_2-8亚烯基3-8元环烷基C_2-8亚烯基、C_2-8亚烯基3-8元环烷基C_2-8炔基，(17)C_2-8炔基3-8元环烷基C_1-8亚烷基、C_2-8炔基3-8元环烷基C_2-8亚烯基、C_2-8炔基3-8元环烷基C_2-8炔基，(18)3-14元杂环基-6-14元芳基C_1-8亚烷基，6-14元芳基-3-14元杂环基C_1-8亚烷基，3-14元杂环基-3-14元杂环基C_1-8烷基，且所述C_1-8亚烷基、C_2-8亚烯基、C_2-8炔基中的碳原子可以被O、S、S(O)、SO₂、NR^d或CO所取代；R^c为氢原子，卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基胺基，二(C_1-6烷基)胺基，C_1-6烷基羰氧基，C_1-6烷氧基羰基，C_1-6烷基酰胺基，C_1-6烷基磺酰基，C_1-6烷基亚磺酰基，C_1-6烷基磺酰胺基，3-8元环烷基或3-8元杂环基；R^d为氢原子，未被取代或至少被1个Q取代的C_1-6烷基，3-8元环烷基或3-8元杂环基；Q为卤素，羧基，羟基，氨基，氰基，硝基，C_1-6烷氧基，卤代C_1-6烷氧基，C_1-6烷基胺基，二(C_1-6烷基)胺基，C_1-6烷基羰基，C_1-6烷基羰基氧基，C_1-6烷氧基羰基，氨基甲酰基，C_1-6烷基胺基甲酰基，二(C_1-6烷基)胺基甲酰基，氨基磺酰基，C_1-6烷基胺基磺酰基，二(C_1-6烷基)胺基磺酰基，C_1-6烷基磺酰胺基，C_1-6烷基磺酰基，C_1-6烷基酰胺基，胍基，3-8元环烷基，3-8元杂环基或6-14元芳基；R⁴和R⁵分别为氢原子，C_1-6烷基或C_1-6烷基羰基。