[发明专利]MEK的杂环抑制剂及其使用方法

摘要

本发明公开了式(I)的化合物及其药学可接受的盐和前药，其中R¹、R²、R⁷、R⁸、R⁹、W、X和Y如说明书中所定义。这些化合物是MEK抑制剂，并在治疗哺乳动物中的过度增殖性疾病如癌症和炎症以及炎性病症中有用。本发明还公开了使用这些化合物治疗哺乳动物中的过度增殖性疾病的方法以及含有这些化合物的药物组合物。

主权项

1.一种化合物，所述化合物包括其拆分的对映体、非对映体、溶剂合物及药学可接受的盐，所述化合物具有下式：其中X是N或CR¹⁰；R¹、R²、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-SR¹¹、-OR³、-C(O)R³、-C(O)OR³、-NR⁴C(O)OR⁶、-OC(O)R³、-NR⁴SO₂R⁶、-SO₂NR³R⁴、-NR4C(O)R³、-C(O)NR³R⁴、-NR⁵C(O)NR³R⁴、-NR⁵C(NCN)NR³R⁴、-NR³R⁴、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、-S(O)_j(C₁-C₆烷基)、-S(O)_j(CR⁴R⁵)_m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR⁴R⁵)_m-芳基、-NR⁴(CR⁴R⁵)_m-芳基、-O(CR⁴R⁵)_m-杂芳基、-NR⁴(CR⁴R⁵)_m-杂芳基、-O(CR⁴R⁵)_m-杂环基或-NR⁴(CR⁴R⁵)_m-杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR⁴SO₂R⁶、-SO₂NR³R⁴、-C(O)R³、-C(O)OR³、-OC(O)R³、-NR⁴C(O)OR⁶、-NR⁴C(O)R³、-C(O)NR³R⁴、-NR³R⁴、-NR⁵C(O)NR³R⁴、-NR⁵C(NCN)NR³R⁴、-OR³、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆杂环烷基、NR³R⁴和OR³；R⁷是氢、三氟甲基、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR¹¹SO₂R¹⁴、-SO₂NR¹¹R¹²、-C(O)R¹¹、C(O)OR¹¹、-OC(O)R¹¹、-NR¹¹C(O)OR¹⁴、-NR¹¹C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R¹²、-SR¹¹、-S(O)R¹⁴、-SO₂R¹⁴、-NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)NR¹²R¹³、-NR¹¹C(NCN)NR¹²R¹³、-OR¹¹、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆杂环烷基、NR³R⁴和OR³；R³是氢、三氟甲基、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、磷酸盐或氨基酸残基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR¹¹SO₂R¹⁴、-SO₂NR¹¹R¹²、-C(O)R¹¹、C(O)OR¹¹、-OC(O)R¹¹、-NR¹¹C(O)OR¹⁴、-NR¹¹C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R¹²、-SR¹¹、-S(O)R¹⁴、-SO₂R¹⁴、-NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)NR¹²R¹³、-NR¹¹C(NCN)NR¹¹R¹³、-OR¹¹、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，或者R³和R⁴与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述碳环、杂芳基环或杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR¹¹SO₂R¹⁴、-SO₂NR¹¹R¹²、-C(O)R¹¹、C(O)OR¹¹、-OC(O)R¹¹、-NR¹¹C(O)OR¹⁴、-NR¹¹C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R¹²、-SR¹¹、-S(O)R¹⁴、-SO₂R¹⁴、-NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)NR¹²R¹³、-NR¹¹C(NCN)NR¹²R¹³、-OR¹¹、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；R⁴和R⁵独立地是氢或C₁-C₆烷基，或者R⁴和R⁵与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述烷基或所述碳环、杂芳基环和杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR¹¹SO₂R¹⁴、-SO₂NR¹¹R¹²、-C(O)R¹¹、C(O)OR¹¹、-OC(O)R¹¹、-NR¹¹C(O)OR¹⁴、-NR¹¹C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R¹²、-SR¹¹、-S(O)R¹⁴、-SO₂R¹⁴、-NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)NR¹²R¹³、-NR¹¹C(NCN)NR¹²R¹³、-OR¹¹、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；R⁶为三氟甲基、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR¹¹SO₂R¹⁴、-SO₂NR¹¹R¹²、-C(O)R¹¹、C(O)OR¹¹、-OC(O)R¹¹、-NR¹¹C(O)OR¹⁴、-NR¹¹C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R¹²、-SR¹¹、-S(O)R¹⁴、-SO₂R¹⁴、-NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)NR¹²R¹³、-NR¹¹C(NCN)NR¹²R¹³、-OR¹¹、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；R¹¹、R¹²和R¹³独立地是氢、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、芳基和芳基烷基，而R¹⁴是C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、芳基和芳基烷基；或者R¹¹、R¹²、R¹³或R¹⁴中的任意两个与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述烷基、烯基、芳基、芳基烷基、碳环、杂芳基环或杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；W是杂芳基、杂环基、-C(O)OR³、-C(O)NR³R⁴、-C(O)NR⁴OR³、-C(O)R⁴OR³、-C(O)NR⁴SO₂R³、-C(O)(C₃-C₁₀环烷基)、-C(O)(C₁-C₁₀烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)(杂环基)或CR³OR³，其中所述杂芳基、杂环基、-C(O)OR³、-C(O)NR³R⁴、-C(O)NR⁴OR³、-C(O)R⁴OR³、-C(O)NR⁴SO₂R³、-C(O)(C₃-C₁₀环烷基)、-C(O)(C₁-C₁₀烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)(杂环基)和CR³OR³中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、叠氮基、-NR³R⁴、-OR³、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、环烷基和杂环烷基，其中所述C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、环烷基和杂环烷基中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自-NR³R⁴和-OR³的基团取代；条件是当X是CH时，W不能是C(O)芳基或C(O)杂芳基，且进一步的条件是当X是CH，W是C(O)OR³，且R⁹是F时，R⁷不能是H；m是0、1、2、3、4或5；且j是0、1或2。