[发明专利](R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1;2;3;4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸及其盐的制备方法

摘要

本发明涉及用于制备式(Ia)的(R)‑2‑(7‑(4‑环戊基‑3‑(三氟甲基)苄基氧基)‑1,2,3,4‑四氢环戊二烯并[b]吲哚‑3‑基)乙酸及其盐的方法以及中间体，其为用于治疗S1P1受体相关的病症的S1P1受体调节剂，所述病症为例如淋巴细胞介导的疾病和病症、移植排斥、自身免疫疾病和病症、炎性疾病和病症(例如急性和慢性炎性病症)、癌症以及特征在于血管完整性具有潜在缺陷的病症或者与血管发生相关的病症诸如可以是病理性的那些(例如可发生在炎症、肿瘤发展和动脉粥样硬化中)。

主权项

1.制备式(Ia)的(R)‑2‑(7‑(4‑环戊基‑3‑(三氟甲基)苄基氧基)‑1,2,3,4‑四氢环戊二烯并[b]吲哚‑3‑基)乙酸的L‑精氨酸盐的方法：包括以下步骤：a)将式(IIk)的化合物在脂肪酶和水解步骤溶剂的存在下水解以形成所述式(Ia)的(R)‑2‑(7‑(4‑环戊基‑3‑(三氟甲基)苄基氧基)‑1,2,3,4‑四氢环戊二烯并[b]吲哚‑3‑基)乙酸，所述式(IIk)的化合物为：其中R3为C1‑C6烷基；其中所述脂肪酶选自南极假丝酵母脂肪酶B、米黑毛霉菌脂肪酶和荧光假单胞菌；以及b)使所述(R)‑2‑(7‑(4‑环戊基‑3‑(三氟甲基)苄基氧基)‑1,2,3,4‑四氢环戊二烯并[b]吲哚‑3‑基)乙酸(式(Ia))与L‑精氨酸或者其盐在接触步骤溶剂和H2O的存在下接触以形成所述式(Ia)的(R)‑2‑(7‑(4‑环戊基‑3‑(三氟甲基)苄基氧基)‑1,2,3,4‑四氢环戊二烯并[b]吲哚‑3‑基)乙酸的L‑精氨酸盐。