[发明专利]硫代秋水仙碱和秋水仙碱类似物、其制备方法和使用方法

摘要

本文公开了适于用作肌肉松弛剂、抗炎剂、抗痛风剂、抗增殖剂或抗癌剂的硫代秋水仙碱和秋水仙碱类似物和衍生物；制备所述化合物的方法和包含所述化合物的组合物。

主权项

1.结构(I)的化合物：或其可药用盐、溶剂化物、水合物、结晶形式、非结晶形式或立体异构体，其中A)当G¹为SeR¹、TeR¹、PoR¹、P(R²)₂、N(R³)₂或Si(R⁴)₃时；R¹为氢、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₁₀卤代烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中当R¹不为氢时，其任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：羟基、氨基、氰基、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₆烷氧基、单-和二-(C₁-C₄烷基)氨基、-COOH、C₂-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆卤代烷氧基；R²每次出现时独立地选自：氢、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₁₀卤代烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者两个R²形成具有0、1或2个选自N、O或S的额外杂原子的5或6元环状基团；其中不为氢的R²每次出现时任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：羟基、氨基、氰基、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₆烷氧基、单-和二-(C₁-C₄烷基)氨基、-COOH、C₂-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆卤代烷氧基；R³每次出现时独立地选自：C₈-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₁₀卤代烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₂-C₆烷酰基或-L-PEG，其中L为连接基且PEG是数均分子量为约400至约5000的聚乙二醇基，所述连接基可以是衍生自异氰酸酯、碳酸酯或N-琥珀酰亚胺基的基团；或者两个R³形成具有0、1或2个选自N、O或S的额外杂原子的5或6元环状基团；其中不为氢的R³每次出现时任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：羟基、氨基、氰基、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₆烷氧基、单-和二-(C₁-C₄烷基)氨基、-COOH、C₂-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆卤代烷氧基；其中R⁴每次出现时独立地为氢、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基或C₃-C₇环烷基；其中不为氢的R⁴每次出现时任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：羟基、氨基、氰基、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₆烷氧基、单-和二-(C₁-C₄烷基)氨基、-COOH、C₂-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆卤代烷氧基；X¹为O或S；G²为-OH、-OR^a、-SR^a、-N(R^b)₂、杂环烷基、芳基、杂芳基，或者通过O-、N-或S-糖苷键连接的糖基；其中R^a为C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₁₀卤代烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或-L-PEG，其中L为连接基且PEG是数均分子量为约400至约5000的聚乙二醇基，所述连接基可以是衍生自异氰酸酯、环氧化物、碳酸酯或N-琥珀酰亚胺基的基团；其中R^a任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：羟基、氨基、氰基、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₆烷氧基、单-和二-(C₁-C₄烷基)氨基、-COOH、C₂-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆卤代烷氧基；其中R^b每次出现时独立地选自：氢、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₁₀卤代烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₂-C₆烷酰基或-L-PEG，其中L为连接基且PEG是数均分子量为约400至约5000的聚乙二醇基，所述连接基可以是衍生自异氰酸酯、碳酸酯或N-琥珀酰亚胺基的基团；其中R^b每次出现时任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：羟基、氨基、氰基、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₆烷氧基、单-和二-(C₁-C₄烷基)氨基、-COOH、C₂-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆卤代烷氧基；或者两个R^b形成具有0、1或2个选自N、O或S的额外杂原子的5或6元环状基团；R^x、R^y和R^z每次出现时独立地选自氢、卤素、C₁-C₃烷基、或C₁-C₃卤代烷基，或者其中两个R^x基团、两个R^y基团、一个R^x和一个R^y基团、或一个R^y和R^z基团形成任选地具有一个或两个独立地选自O、S或N的杂原子的环状5或6元环，其中所述5或6元环任选地被1或2个独立地选自下述的取代基取代：羟基、氨基、氰基、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₆烷氧基、单-和二-(C₁-C₄烷基)氨基、-COOH、C₂-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆卤代烷氧基；G³为-OH、-OR^a、-SR^a、-N(R^c)₂、杂环烷基、芳基、杂芳基、或者通过O-、N-或S-糖苷键连接的糖基；其中R^c每次出现时独立地选自：氢、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₁₀卤代烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或-L-PEG，其中L为连接基且PEG是数均分子量为约400至约5000的聚乙二醇基，所述连接基可以是衍生自异氰酸酯、碳酸酯或N-琥珀酰亚胺基的基团；其中R^c每次出现时任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：羟基、氨基、氰基、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₆烷氧基、单-和二-(C₁-C₄烷基)氨基、-COOH、C₂-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆卤代烷氧基；或者两个R^c形成具有0、1或2个选自N、O或S的额外杂原子的5或6元环状基团；G⁴为-OH、-OR^a、-SR^a、-N(R^c)₂、杂环烷基、芳基、杂芳基、或者通过O-、N-或S-糖苷键连接的糖基，R^a和R^c如之前所定义；G⁵为-OH、-OR^a、-SR^a、-N(R^c)₂、杂环烷基、芳基、杂芳基、或者通过O-、N-或S-糖苷键连接的糖基，R^a和R^c如之前所定义；G⁶为H、-OH、-OR^a、-SR^a、-N(R^c)₂、杂环烷基、芳基、杂芳基、或者通过O-、N-或S-糖苷键连接的糖基，R^a和R^c如之前所定义；或者当G³与G⁴基团或G⁴与G⁵基团或G³与G⁶基团形成任选地具有一个或两个独立地选自O、S或N的杂原子的环状5或6元环时，其中所述5或6元环任选地被1或2个独立地选自下述的取代基取代：羟基、氨基、氰基、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₆烷氧基、单-和二-(C₁-C₄烷基)氨基、-COOH、C₂-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆卤代烷氧基；B)其中当G²、G³、G⁴、G⁵或G⁶中至少一个为-OR^a、-SR^a、-N(R^b)₂或-N(R^c)₂时，其中R^a、R^b或R^c为-L-PEG，则其余G²、G³、G⁴、G⁵和G⁶如之前所定义；G¹为OR¹、SR¹、SeR¹、TeR¹、PoR¹、P(R²)₂、N(R⁵)₂或Si(R⁴)₃，其中R¹、R²和R⁴如之前所定义；其中R⁵每次出现时独立地选自：氢、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₁₀卤代烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₂-C₆烷酰基或-L-PEG，其中L为连接基且PEG是数均分子量为约400至约5000的聚乙二醇基，所述连接基可以是衍生自异氰酸酯、碳酸酯或N-琥珀酰亚胺基的基团；或者两个R⁵形成具有0、1或2个选自N、O或S的额外杂原子的5或6元环状基团；其中不为氢的R⁵每次出现时任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：羟基、氨基、氰基、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₆烷氧基、单-和二-(C₁-C₄烷基)氨基、-COOH、C₂-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆卤代烷氧基；X¹为O或S；和R^x、R^y和R^z如之前所定义；C)其中当R^x、R^y和R^z中的至少一个不为氢时，则其余R^x、R^y和R^z如之前所定义；G¹为OR¹、SR¹、SeR¹、TeR¹、PoR¹、P(R²)₂、N(R⁵)₂或Si(R⁴)₃，其中R¹、R²、R⁴和R⁵如之前所定义；X¹为O或S；G²为-OH、-OR^a、-SR^a、-N(R^b)₂、杂环烷基、芳基、杂芳基、或者通过O-、N-或S-糖苷键连接的糖基，其中R^a和R^b如之前所定义；G³为-OH、-OR^a、-SR^a、-N(R^c)₂、杂环烷基、芳基、杂芳基、或者通过O-、N-或S-糖苷键连接的糖基，R^a和R^c如之前所定义；G⁴为-OH、-OR^a、-SR^a、-N(R^c)₂、杂环烷基、芳基、杂芳基、或者通过O-、N-或S-糖苷键连接的糖基，R^a和R^c如之前所定义；和G⁵为-OH、-OR^a、-SR^a、-N(R^c)₂、杂环烷基、芳基、杂芳基、或者通过O-、N-或S-糖苷键连接的糖基，R^a和R^c如之前所定义；G⁶为H、-OH、-OR^a、-SR^a、-N(R^c)₂、杂环烷基、芳基、杂芳基、或者通过O-、N-或S-糖苷键连接的糖基，R^a和R^c如之前所定义；或者D)其中G¹为OR¹或SR¹；R¹为氢、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₁₀卤代烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中当R¹不为氢时，其任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：羟基、氨基、氰基、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₆烷氧基、单-和二-(C₁-C₄烷基)氨基、-COOH、C₂-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆卤代烷氧基；X¹为O或S；G²为-OH、-OR^a、-SR^a、-N(R^b)₂、杂环烷基、芳基、杂芳基、或者通过O-、N-或S-糖苷键连接的糖基；其中R^a为C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₁₀卤代烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或-L-PEG，其中L为连接基且PEG是数均分子量为约400至约5000的聚乙二醇基，所述连接基可以是衍生自异氰酸酯、环氧化物、碳酸酯或N-琥珀酰亚胺基的基团；其中R^a任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：羟基、氨基、氰基、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₆烷氧基、单-和二-(C₁-C₄烷基)氨基、-COOH、C₂-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆卤代烷氧基；其中R^b每次出现时独立地选自：氢、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₁₀卤代烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₂-C₆烷酰基或-L-PEG，其中L为连接基且PEG是数均分子量为约400至约5000的聚乙二醇基，所述连接基可以是衍生自异氰酸酯、碳酸酯或N-琥珀酰亚胺基的基团；其中R^b每次出现时任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：羟基、氨基、氰基、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₆烷氧基、单-和二-(C₁-C₄烷基)氨基、-COOH、C₂-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆卤代烷氧基；或者两个R^b形成具有0、1或2个选自N、O或S的额外杂原子的5或6元环状基团；R^x、R^y和R^z每次出现时独立地选自氢、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，或者其中两个R^x基团、两个R^y基团、一个R^x和一个R^y基团、或一个R^y和R^z基团形成任选地具有一个或两个独立地选自O、S或N的杂原子的环状5或6元环，其中所述5或6元环任选地被1或2个独立地选自下述的取代基取代：羟基、氨基、氰基、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₆烷氧基、单-和二-(C₁-C₄烷基)氨基、-COOH、C₂-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆卤代烷氧基；G³为-OH、-OR^a、-SR^a、-N(R^c)₂、杂环烷基、芳基、杂芳基、或者通过O-、N-或S-糖苷键连接的糖基；其中R^c每次出现时独立地选自：氢、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₁₀卤代烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或-L-PEG，其中L为连接基且PEG是数均分子量为约400至约5000的聚乙二醇基，所述连接基可以是衍生自异氰酸酯、碳酸酯或N-琥珀酰亚胺基的基团；其中R^c每次出现时任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：羟基、氨基、氰基、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₆烷氧基、单-和二-(C₁-C₄烷基)氨基、-COOH、C₂-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆卤代烷氧基；或者两个R^c形成具有0、1或2个选自N、O或S的额外杂原子的5或6元环状基团；G⁴为-OH、-OR^a、-SR^a、-N(R^c)₂、杂环烷基、芳基、杂芳基或者通过O-、N-或S-糖苷键连接的糖基，R^a和R^c如之前所定义；G⁵为-OH、-OR^a、-SR^a、-N(R^c)₂、杂环烷基、芳基、杂芳基或者通过O-、N-或S-糖苷键连接的糖基，R^a和R^c如之前所定义；G⁶为H，-OH、-OR^a、-SR^a、-N(R^c)₂、杂环烷基、芳基、杂芳基或者通过O-、N-或S-糖苷键连接的糖基，R^a和R^c如之前所定义；或者当G³与G⁴基团或G⁴与G⁵基团或G³与G⁶基团形成任选地具有一个或两个独立地选自O、S或N的杂原子的环状5或6元环时，其中所述5或6元环任选地被1或2个独立地选自下述的取代基取代：羟基、氨基、氰基、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₆烷氧基、单-和二-(C₁-C₄烷基)氨基、-COOH、C₂-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆卤代烷氧基；前提条件是，对于D)而言1)当G⁶为H或OMe，G⁵为OMe，X¹为O，G¹为OH、OMe或SMe，两个R^x均为H，两个R^y均为H且R^z为H时，则G³和G⁴不形成包含基团-OCH₂O-或-CH₂CH₂CH₂-的5元环；2)当G⁶为H，G⁵为OMe，X¹为O，G¹为OMe，两个R^x均为H，两个R^y均为H且R^z为H时，则G³和G⁴不形成包含基团-CH＝CH-CH＝CH-的6-元环；3)当G⁶为H，G⁵为OMe，X¹为O，G¹为SMe，两个R^x均为H，两个R^y均为H且R^z为H时，则G³和G⁴不形成包含两个氮原子的稠合6元环；4)当G⁶为H，G³为OMe，X¹为O，G¹为SMe，两个R^x均为H，两个R^y均为H且R^z为H时，则G⁴和G⁵不形成包含两个氮原子的稠合6元环；5)当G⁵为OMe，G⁴为OMe，X¹为O，G¹为SMe，两个R^x均为H，两个R^y均为H且R^z为H时，则G³和G⁶不形成包含基团-O-CH＝N-的5元环；或者6)当G⁶为H，G³为OMe，X¹为O，G¹为OH或OMe，两个R^x均为H，两个R^y均为H且R^z为H时，则G⁴和G⁵不形成包含基团-OCH₂O-的5元环。