[发明专利]一种肽醛的制备方法

摘要

本发明涉及一种多肽的制备方法，特别涉及肽醛的制备方法。该制备方法包括以下步骤：(1)制备保护的氨基醛；(2)制备氨基醛连接臂；(3)制备肽醛树脂；(4)切割，纯化得到肽醛精品。本发明解决了现有合成方法制备繁琐、副反应多、产率低的问题。

主权项

一种肽醛的制备方法，其特征在于，由以下步骤组成：(1)制备保护的氨基醛步骤：保护氨基酸与N，O‑二甲基羟胺盐酸盐在二甲基甲酰胺中溶解，完全溶解后得溶解液A，向溶解液A中加入缩合试剂和二异丙基乙胺进行反应，反应结束后得反应物A，反应物A加入乙酸乙酯萃取得萃取物A，萃取物A用无水硫酸钠干燥，旋蒸后得到白色固体A；用四氢呋喃溶解白色固体A得溶解液B，在‑20℃‑0℃下向溶解液B中加入氢化铝锂进行反应，反应结束后得反应物B，向反应物B中加入盐酸水溶液猝灭氢化铝锂，并用乙酸乙酯萃取后再用无水硫酸钠干燥，旋蒸后得到保护的氨基醛；其中：保护氨基酸、缩合试剂、二异丙基乙胺、氢化铝锂之间的物质的量比为1∶1∶2∶2；(2)制备氨基醛连接臂步骤：向装有步骤(1)制备的保护的氨基醛的反应器中加入连接臂，反应结束后得反应物C，反应物C加入乙酸乙酯进行萃取得萃取物B，萃取物B用无水硫酸钠干燥，旋蒸后得到氨基醛连接臂；其中连接臂的加入量为保护的氨基醛的0.8倍；(3)制备肽醛‑树脂复合物步骤：向装有树脂的砂芯反应器中加入二氯甲烷，静置，过滤后，向砂芯反应器中加入步骤(2)制备的氨基醛连接臂及二异丙基乙胺进行反应；反应结束后得反应物D，反应物D加入二甲基甲酰胺洗涤树脂，并过滤掉溶液，得到过滤物A，向存有过滤物A的砂芯反应器中加入体积比1∶4的哌啶和二甲基甲酰胺混合溶液进行脱保护反应，反应结束后加入二甲基甲酰胺洗涤树脂，并过滤掉溶液，然后向砂芯反应器中加入C端第二个氨基酸和缩合试剂进行缩合反应，缩合反应结束后加入二甲基甲酰胺洗涤树脂，过滤掉溶液，得到过滤物B，按照多肽从C端到N端的顺序，更换氨基酸，重复脱保护和缩合反应，得到保护的肽醛‑树脂复合物；其中树脂、氨基醛连接臂、缩合试剂、二异丙基乙胺之间的质量比为1∶2‑5∶2‑5∶4‑10；(4)切割纯化得到肽醛精品步骤：向装有步骤(3)制备的肽醛‑树脂复合物的反应器中加入切割试剂进行切割反应，切割反应结束后，过滤，收集滤液A，滤液A旋蒸后得到肽醛粗品；采用C18类型的反相色谱柱分离纯化肽醛粗品，得到肽醛精品。