[发明专利]作为5-HT2C受体激动剂的6-取代的2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂*

摘要

本发明提供了式I的6-取代的2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂作为选择性的5-HT_2C受体激动剂，用于治疗5-HT_2C相关的病症，包括肥胖症、强迫性/强制病症、抑郁症和焦虑症：其中：R⁶是-C≡C-R¹⁰，-O-R¹²，-S-R¹⁴，或-NR²⁴R²⁵；其它取代基如说明书所定义。

主权项

1.式I的化合物或其药学可接受的盐：其中：R¹是氢；R²，R³，和R⁴各自独立地是氢；R⁵是氢；R⁶是-S-R¹⁴；R⁷是氯；R⁸是氢；R⁹是氢；R¹⁴是R¹⁵-L-；R¹⁵是Ph²或Ar²；其中当Ar²是吡啶基时，Ph²和Ar²也可以任选被下列取代：苯基-CH＝CH-或苯基-C≡C-，所述苯基-CH＝CH-和苯基-C≡C-的苯基部分任选进一步被1至3个独立选自下列的取代基取代：卤素，氰基，-SCF₃，任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基，和任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C₁-C₆)烷氧基，和其中Ar²可以替换地任选被选自下列的取代基取代：(C₃-C₇)环烷基-(C₀-C₃)烷基，Het¹-(C₀-C₃)烷基，吡啶基-(C₀-C₃)烷基和苯基-(C₀-C₃)烷基，并且任选进一步被一个甲基、-CF₃、氰基或-SCF₃取代基取代，或被1至2个卤素取代基取代，所述吡啶基-(C₀-C₃)烷基和苯基-(C₀-C₃)烷基任选进一步被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素，-CH₃，-OCH₃，-CF₃，-OCF₃，-CN和-SCF₃，和其中当Ar²是吡啶基时，吡啶基可以替换地任选被R²⁸R²⁹N-C(O)-、或任选被1至6个氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基-C(O)-取代，并且可以任选进一步被一个甲基、-CF₃、氰基或-SCF₃取代基取代，或被1至2个卤素取代基取代，和其中当Ar²是噻唑基时，噻唑基可以替换地任选被(C₃-C₇)环烷基-(C₀-C₃)烷基-NH-取代；L是支链或直链(C₁-C₆)亚烷基，除了当R¹⁵是与L N-连接的Ar²-时，在这样的情况下，L是支链或直链(C₂-C₆)亚烷基，当L是亚甲基或亚乙基时，L可以任选被偕-桥亚乙基或1至2个氟取代基取代，当R¹⁵是Ph²或Ar²时，L可以替换地任选被选自下列的取代基取代：羟基，氰基，-SCF₃，任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C₁-C₆)烷氧基，任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C₁-C₆)烷氧羰基，任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基羰基氧基，(C₃-C₇)环烷基-(C₀-C₃)烷基-O-，(C₃-C₇)环烷基(C₀-C₃)烷基-O-C(O)-，和(C₃-C₇)环烷基(C₀-C₃)烷基-C(O)-O-；R²⁶是氢，任选被1至6个氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基，或(C₃-C₇)环烷基(C₀-C₃)烷基；R²⁷是氢或任选被1至6个氟取代基取代的(C₁-C₄)烷基，或R²⁶和R²⁷与它们所连接的氮原子一起形成Het¹；R²⁸是任选被1至6个氟取代基取代的(C₁-C₈)烷基，(C₃-C₈)环烷基(C₀-C₃)烷基，四氢吡喃-3-基(C₀-C₃)烷基，四氢吡喃-4-基(C₀-C₃)烷基，四氢呋喃基(C₀-C₃)烷基，Ph¹-(C₀-C₂)正烷基，或Ar²-(C₀-C₂)正烷基，所述Ph¹-(C₀-C₂)正烷基和Ar²-(C₀-C₂)正烷基，当存在时，在烷基部分上任选被(C₁-C₃)烷基、二甲基或偕-桥亚乙基取代；R²⁹是氢或(C₁-C₃)烷基；R³⁰是氢，任选被1至6个氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基，(C₃-C₇)环烷基(C₀-C₃)烷基，Ph¹-(C₀-C₃)烷基，或Ar²(C₀-C₃)烷基，R³¹是氢或任选被1至6个氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基，或R³⁰和R³¹与它们所连接的氮原子一起形成Het¹，所述Het¹也任选被苯基取代，其中苯基任选进一步被1至3个卤素取代基取代；R³²和R³³各自独立地是氢或任选被1至6个氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基，或R³²和R³³与它们所连接的氮原子一起形成Het¹，或R³²是Ph¹(C₀-C₁)烷基，条件是R³³是氢；Ar²是选自下列的芳族杂环取代基：吡咯基，吡唑基，咪唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，呋喃基，唑基，异唑基，1，2，3-二唑基，1，2，4-二唑基，1，3，4-二唑基，苯硫基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，和苯并咪唑基，其中任何一个可以任选被1至3个独立选自下列的取代基取代：卤素，氰基，-SCF₃，任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基，和任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C₁-C₆)烷氧基，并且其中吡啶基和哒嗪基也可以任选被下列取代：任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基氨基，(C₃-C₇)环烷基(C₀-C₃)烷基，或(C₃-C₇)环烷基(C₀-C₃)烷基-氨基；Het¹是选自下列的饱和含氮杂环取代基：氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，高哌啶基，吗啉基，硫吗啉基，高吗啉基，和高硫吗啉基，其中任何一个可以任选被(C₁-C₆)烷基或2个甲基取代基取代；Het²是选自下列的饱和含氧的杂环取代基：四氢呋喃基和四氢吡喃基，其中任何一个可以任选被(C₁-C₆)烷基或2个甲基取代基取代；Ph¹是任选被1至5个独立选自卤素取代基的取代基取代的苯基，或是被1至3个独立选自下列的取代基取代的苯基：卤素，氰基，-SCF₃，任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基，和任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C₁-C₆)烷氧基；Ph²是被下列取代的苯基：a)1至5个独立选择的卤素取代基；或b)1至3个独立选自下列的取代基：卤素，氰基，-SCF₃，硝基，羟基，任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基，和任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C₁-C₆)烷氧基；或c)0、1或2个独立选自下列的取代基：卤素，氰基，-SCF₃，甲基，-CF₃，甲氧基，-OCF₃，硝基，和羟基，以及一个选自下列的取代基：i)任选进一步被1至6个氟取代基取代或被羟基单取代的(C₁-C₁₀)烷基，(C₁-C₆)烷氧基，(C₃-C₇)环烷基(C₀-C₃)烷氧基，Het²-(C₀-C₃)烷氧基，Ph¹-(C₀-C₃)烷氧基，ii)任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C₁-C₁₀)烷氧基-(C₀-C₃)烷基，并且任选进一步被羟基取代，iii)任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基-C(O)-(C₀-C₅)烷基，iv)羧基，v)任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C₁-C₆)烷氧羰基，vi)任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基-C(O)-(C₀-C₃)-O-，vii)任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C₁-C₆)烷硫基-(C₀-C₅)烷基，viii)任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基亚磺酰基-(C₀-C₅)烷基，ix)任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基磺酰基-(C₀-C₅)烷基，x)任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基磺酰基-(C₀-C₃)烷基-O-，xi)(C₃-C₇)环烷基(C₀-C₃)烷基，在环烷基上任选进一步被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，xii)(C₃-C₇)环烷基(C₀-C₃)烷基-O-，在环烷基上任选进一步被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，xiii)(C₃-C₇)环烷基(C₀-C₃)烷基-C(O)-，xiv)(C₃-C₇)环烷基(C₀-C₃)烷基-O-C(O)-，xv)(C₃-C₇)环烷基(C₀-C₃)烷基-S-，xvi)(C₃-C₇)环烷基(C₀-C₃)烷基-S(O)-，xvii)(C₃-C₇)环烷基(C₀-C₃)烷基-S(O)₂-，xviii)Ph¹-(C₀-C₃)烷基，在烷基部分上任选被1至2个氟取代基取代，xix)Ph¹-(C₀-C₃)烷基-O-，在烷基部分上任选被1至2个氟取代基取代，xx)Ph¹-(C₀-C₃)烷基-C(O)-，xxi)Ph¹-(C₀-C₃)烷基-O-C(O)-，xxii)Ph¹-(C₀-C₃)烷基-C(O)-(C₀-C₃)烷基-O-，xxiii)Ph¹-(C₀-C₃)烷硫基，xxiv)Ph¹-(C₀-C₃)烷基亚磺酰基，xxv)Ph¹-(C₀-C₃)烷基磺酰基，xxvi)Ar²(C₀-C₃)烷基，xxvii)Ar²(C₀-C₃)烷基-O-xxviii)Ar²-(C₀-C₃)烷基-S-，xxix)Ar²(C₀-C₃)烷基-C(O)-，xxx)Ar²(C₀-C₃)烷基-C(S)-，xxxi)Ar²-(C₀-C₃)烷基亚磺酰基，xxxii)Ar²-(C₀-C₃)烷基磺酰基，xxxiii)在Het¹部分上任选被Ph¹取代的Het¹(C₀-C₃)烷基-C(O)-，xxxiv)在Het¹部分上任选被Ph¹取代的Het¹(C₀-C₃)烷基-C(S)-，xxxv)N-连接的Het¹-C(O)-(C₀-C₃)烷基-O-，xxxvi)Het²-(C₀-C₃)烷氧基，xxxvii)R²⁶R²⁷N-，xxxviii)R²⁸R²⁹-N-(C₁-C₃)烷氧基，xxxix)R²⁸R²⁹N-C(O)-，xl)R²⁸R²⁹N-C(O)-(C₁-C₃)烷基-O-，xli)R²⁸R²⁹N-C(S)-，xlii)R³⁰R³¹N-S(O)₂-，xliii)HON＝C(CH₃)-，和xliv)HON＝C(Ph¹)-。