[发明专利]一种多尼培南的新型制备工艺

摘要

一种多尼培南的新型制备工艺，公开了一种多尼培南制备过程中的重要中间体（2S,4S）-1-对硝基苄氧羰基-2-（N-叔丁氧羰基-N-胺磺酰胺基）甲基-4-巯基吡咯烷的制备工艺；同时公开了以该中间体为起始原料与(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯在二异丙基乙胺做碱的条件下发生反应，接着用Pd/C脱除保护基得到多尼培南的制备方法。该方法原料易得、采用其他试剂代替传统的易挥发的试剂、重要中间体的纯化都是采用重结晶的方法、收率较高，适合工业化生产。

主权项

1.一种多尼培南的新型制备工艺，其特征在于，包含以下步骤：反式-4-羟基-L-脯氨酸（化合物1）,加入到氢氧化钠水溶液的混合溶剂中，低温冷却下，滴加氯甲酸对硝基苄酯的二氯甲烷溶液，滴加完毕恢复至室温反应，反应结束后，分层，水层再用二氯甲烷洗涤，然后低温冷却下，水层加入硫酸调节PH至2-3，即有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，干燥即得到化合物（2）；化合物（2）加入到二氯甲烷中，加入三乙胺和DMAP，低温冷却下，分批加入对甲苯磺酰氯，加料完毕，室温反应，反应结束后，加入4N盐酸搅拌30分钟，分层，有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗，干燥，过滤，滤液浓缩至干，即得到化合物（3）；乙酸丁酯溶液中，加入硼氢化钠，搅拌下，加入化合物（3）搅拌30分钟，降温至-5-0℃，缓慢滴加三氟化硼乙醚溶液，滴加完毕，自然恢复至室温搅拌反应，反应结束后，反应液至于低温冷却下，缓慢滴加10%的氢氧化钠水溶液，调节PH=7-8，分层，水层再用乙酸丁酯萃取，合并有机层，水洗，干燥，过滤，浓缩至干，即得化合物（4）；化合物（4）和硫代乙酸钾加入到DMF中，70℃反应，反应结束后，浓缩除去大部分DMF，残余物倾至水中，然后用乙酸乙酯萃取，有机层再用水洗，干燥，过滤，浓缩至干，残余物用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶即得到化合物（5）；化合物(5)、N-叔丁氧羰基氨基磺酰胺、三苯基磷加入到四氢呋喃中，搅拌，冷却下滴加偶氮二甲酸异丙酯，滴加完毕，自然恢复至室温反应，反应结束后，浓缩反应液至干，残余物加入乙酸乙酯溶解，水洗有机层，干燥有机层，过滤，浓缩至干，残余物加入甲醇冷冻结晶，得到化合物（6）；化合物（6）加入到甲醇中，加入浓硫酸，回流反应，反应结束后，浓缩反应液，残余物加入乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗有机层，接着干燥，过滤，浓缩至干，残余物用甲苯和异丙醚混合溶剂重结晶，得到化合物（Ⅲ）；化合物Ⅲ、化合物Ⅱ加入到DMF中，搅拌，降温至-15℃，滴加二异丙基乙胺，滴加完毕后，升温至5℃反应，反应结束后，将反应液倾入水和乙酸乙酯的混合溶液中，搅拌15分钟，分层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用0.5N盐酸、5%碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物加入甲苯，搅拌，有固体析出，即化合物Ⅳ；将化合物Ⅳ、10%Pd/C加入到四氢呋喃和PH=6.8的磷酸缓冲溶液的混合溶剂中，通入氢气，至反应结束，过滤除去活性炭，滤饼用四氢呋喃和水的混合溶剂洗涤，合并滤液，加入乙酸乙酯，分层，上层再加入氯化镁，再次分层，合并下层，加入丙酮和异丙醇的混合溶剂，静置3小时，过滤，滤饼用冰丙酮洗涤，干燥，即得到多尼培南单水合物。