[发明专利]工业化生产（2S,3S,5S）-2-氨基-3-羟基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷的新方法

摘要

本发明公开了一种工业化生产(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羟基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷(简称BDH)的新方法，属于医药化工技术领域。是以5-氨基-2-二苄胺基-1，6-二苯基-4-己烯-3-酮为原料“一锅法”合成BDH，该生产方法反应容易控制，后处理容易，溶剂单一易于回收重复利用以致三废极少，产品的收率高，单批生产时间大大缩短，提高了生产效率。

主权项

一种工业化生产(2S，3S，5S)‑2‑氨基‑3‑羟基‑5‑叔丁氧羰基氨基‑1，6‑二苯基己烷的新方法，其特征是，包括如下步骤：a).在甲磺酸存在下，5‑氨基‑2‑二苄胺基‑1，6‑二苯基‑4‑己烯‑3‑酮与还原试剂反应，依次还原双键和羰基生成具有3个手性中心的中间体(2S，3S，5S)‑1，4‑二胺，用碳酸碱调节反应体系pH值为9～10，反应的温度为‑20～80℃，反应的时间为2～96小时，反应溶剂为异丙醇；所述的还原试剂为NaBH4、KBH4或BH3中的一种；(2S，3S，5S)‑1，4‑二胺不需分离纯化，直接用于下一步骤；b).将(2S，3S，5S)‑1，4‑二胺与(BOC)2O反应，生成(2S，3S，5S)‑5‑叔丁氧羰基氨基‑2‑二苄胺基‑1，6‑二苯基‑3‑己醇，反应的温度为‑5～80℃，反应的时间为2～48小时，反应溶剂为异丙醇；(2S，3S，5S)‑5‑叔丁氧羰基氨基‑2‑二苄胺基‑1，6‑二苯基‑3‑己醇不需分离纯化，直接用于下一步骤；c).在催化剂存在下，(2S，3S，5S)‑5‑(叔丁氧羰基氨基)‑2‑二苄胺基‑1，6‑二苯基‑3‑己醇脱除保护基团生成BDH粗品，反应的温度为0～80℃，反应的时间为2～48小时，反应溶剂为异丙醇；所述的催化剂选自Pd含量为5％的Pd/C、Pd含量为10％的Pd/C或雷尼镍中的一种；d).BDH粗品与马来酸反应，生成BDH马来酸盐，反应的温度为‑5～80℃，反应的时间为2～48小时，反应溶剂为异丙醇；BDH马来酸盐经两次重结晶纯化，得到高纯度BDH马来酸盐，重结晶的温度为‑5～80℃，重结晶的时间为2～48小时，重结晶的溶剂为异丙醇；e).高纯度BDH马来酸盐在碱存在下，水解生成BDH合格产品，反应的温度为‑5～80℃，反应的时间为2～48小时，反应溶剂为氯代烷烃。