[发明专利]垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）的类似物和它们的应用方法

摘要

本发明涉及垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）的新类似物，其是针对PACAP/血管活性肠肽（VIP）受体：PAC1、VPAC1和VPAC2受体的激动剂。这些PACAP类似物可用作预防/治疗剂用于广泛的医学病症，包括（但不限于）癌症和自身免疫性疾病。这些PACAP类似物可结合到适合的放射性核素上并用于播散性癌症和转移性肿瘤的定位、诊断和治疗，或结合到小分子治疗剂上并用作靶向药物递送的载体。本发明也提供单独的或与一种或多种其他预防/治疗剂相结合的一种或多种本发明的PACAP类化合物的药物组合物。

主权项

一种具有式（I）的分离的化合物，或其药学上可接受的盐：R1‑A1‑A2‑A3‑A4‑A5‑A6‑A7‑A8‑A9‑A10‑A11‑A12‑A13‑A14‑A15‑A16‑A17‑A18‑A19‑A20‑A21‑A22‑A23‑A24‑A25‑A26‑A27‑A28‑A30‑A31‑A32‑A33‑A34‑A35‑A36‑A37‑A38‑R2，其中：A1是His、D‑His、Tyr、D‑Tyr、Trp、D‑Trp、Pal或D‑Pal；A2是Ser、D‑Ser、hSer、N‑Me‑Ser、Thr、D‑Thr、Ala、D‑Ala、Ile、D‑Ile、Pro、D‑Pro、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe或Acpr；A3是Pip；A4是Gly、Ala、D‑Ala、β‑Ala、Gaba、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、或Acpr；A5是Ile、Leu、Nle、Vdl、Nva、Aib、Acb、Ach、Acpe或Acpr；A6是Phe、Tyr、Trp、Cha、Bip或Nal；A7是Thr、Ser、hSer或Vdl；A8是Asp、Asn或Glu；A9是Ser、hSer、Thr、Asn、Asp、Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe或Acpr；A10是Tyr、Phe、Cha、Nal或Trp；A11是Ser、hSer、Thr、Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe或Acpr；A12是Arg、Lys、Dab、Dap或Orn；A13是Tyr、Phe、Cha、Nal或Trp；A14是Arg、Lys、Dab、Dap或Orn；A15是Lys、Ala、Dab、Dap、Orn、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe或Acpr;A16是Gln、Glu、Asn、Asp；Aib、Acb、Ach、Acpe或Acpr；A17是Met、Nle、Leu、Ile、Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、或Acpr；A18是Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe或Acpr；A19是Val、Nva、Ser、Leu、Thr、Aib、Acb、Ach、Acpe或Acpr；A20是Lys、Ala、Dab、Dap、Orn、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe或Acpr；A21是Lys、Ala、Dab、Dap、Orn、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe或Acpr；A22是Tyr、Phe、Cha、Nal、Trp、Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe或Acpr；A23是Leu、Nle、Ile、Val、Nva、Aib、Acb、Ach、Acpe或Acpr；A24是Ala、Asn、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe或Acpr；A25是Ala、Val、Leu、Met、Nle、Ile、Ser、hSer、Thr、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acpr或缺失；A26是Val、Nva、Leu、Met、Nle、Ile、Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acpr或缺失;A27是Leu、D‑Leu、Met、D‑Met、Nle、Ile、D‑Ile、Val、D‑Val、Gaba、Ala、D‑Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acpr或缺失；A28是Gly、Ala、D‑Ala、β‑Ala、Gaba、Asn、D‑Asn、Gln、D‑Gln、Asp、D‑Asp、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acpr或缺失；A29是Lys、D‑Lys、Arg、D‑Arg、Dab、D‑Dab、Dap、D‑Dap、Orn、D‑Orn或缺失；A30是Arg、D‑Arg、Lys、D‑Lys、Dab、D‑Dab、Dap、D‑Dap、Orn、D‑Orn或缺失；A31是Tyr、D‑Tyr、Phe、D‑Phe、Trp、D‑Trp、Cha、Nal或缺失；A32是Lys、D‑Lys、Arg、D‑Arg、Dab、D‑Dab、Dap、D‑Dap、Orn、D‑Orn或缺失；A33是Gln、D‑Gln、Glu、D‑Glu、Asn、D‑Asn、Asp；D‑Asp、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acpr或缺失；A34是Arg、D‑Arg、Lys、D‑Lys、Dab、D‑Dab、Dap、D‑Dap、Orn、D‑Orn或缺失；A35是Val、D‑Val、Nva、Ser、D‑Ser、Thr；D‑Thr、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acpr或缺失；A36是Lys、D‑Lys、Arg、D‑Arg、Dab、D‑Dab、Dap、D‑Dap、Orn、D‑Orn或缺失；A37是Asn、D‑Asn、Gln、D‑Gln、Asp、D‑Asp、Ala、D‑Ala、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acpr或缺失；A38是Lys、D‑Lys、Arg、D‑Arg、Dab、D‑Dab、Dap、D‑Dap、Orn、D‑Orn或缺失；R1独立地选自H、（C1‑C18）烷基和CO（C1‑C18）烷基，或缺失；且R2独立地选自OH、NH2、（C1‑C18）烷氧基和NH（C1‑C18）烷基，或缺失。