[发明专利]Salinosporamide A及其类似物的不对称全合成

摘要

本发明涉及Salinosporamide A及其类似物不对称全合成。本发明以合适保护的光学活性的丝氨酸为原料，反应得到多取代的中间体酰胺，然后通过异构化转化、脱保护、氧化-分子内A1dol串联反应得到环化产物环化中间体，再通过1，2-加成得到二醇以及脱保护、内酯化过程实现SalinosporamideA及其类似物的全合成。该合成路线原料易得、反应步骤少、操作简便，适用于大量制备，同时该路线具有很好的灵活性，可方便地制备不同位置的类似物。SalinosporamideA作为高效的蛋白酶体抑制剂已用于癌症治疗的临床试验，对Salinosporamide A及其类似物高效方便地制备必将有助于其临床研究以及进一步的构效关系研究。

主权项

1.一种Salinosporamide A及其类似物的不对称全合成方法，其特征在于它为式5和6所示的结构：包括以下步骤：通过化合物7或化合物8与化合物9反应得到酰胺11，酰胺11通过脱保护、氧化得到醛12和13，再与R₃负离子反应生成二醇14和15，二醇14和15分别通过脱保护、内酯化得到化合物5和6。其中X独立地为卤素、-OC(＝O)R_A、-OS(＝O)₂R_A以及其它羧酸活化基团，当R_A出现时独立地为C₁-C₆取代或非取代的烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基、C₁-C₆取代或非取代的烷氧基；R₁独立地为氢、C₁-C₈取代或非取代的烷基、C₂-C₈取代或非取代的烯基、C₂-C₈取代或非取代的炔基、C₃-C₈取代或非取代的环烷基、C₃-C₈取代或非取代的环烯基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基；R₂独立地为氢、C₁-C₈取代或非取代的烷基、C₂-C₈取代或非取代的烯基、C₂-C₈取代或非取代的炔基、C₃-C₈取代或非取代的环烷基、C₃-C₈取代或非取代的环烯基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基；R₃独立地为氢、C₁-C₈取代或非取代的烷基、C₂-C₈取代或非取代的烯基、C₂-C₈取代或非取代的炔基、C₃-C₈取代或非取代的环烷基、C₃-C₈取代或非取代的环烯基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基；R₄独立地为氢、C₁-C₈取代或非取代的烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基、-C(＝O)R_B，当R_B出现时独立地为C1-C6取代或非取代的烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基、C₁-C₆取代或非取代的烷氧基；R₅独立地为氢、C₁-C₈取代或非取代的烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基；R₆独立地为氢、C₁-C₈取代或非取代的烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基、-Si(R_C)₃、-C(＝O)R_C，当R_C出现时独立地为C₁-C₆取代或非取代的烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基、C₁-C₆取代或非取代的烷氧基。