[发明专利]Bcl-2蛋白的N-取代嘧啶磺酰基-取代苯甲酰胺类小分子抑制剂及其应用

摘要

Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员的N-取代嘧啶磺酰基-取代苯甲酰胺类小分子抑制剂及其应用，本发明涉及起抑制Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员(如Bcl-2、Bcl-x_L、Mcl-1等)作用的式I的N-取代苯甲酰基-嘧啶磺酰胺类化合物：其中各基团的定义详见说明书。这些化合物(和若存在时其立体异构体)，其药用盐，其水合物，其溶剂化物，以及它们的药物组合物可用于治疗与Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员高表达有关的疾病或症状中的用途，或用于治疗肿瘤中的用途，或做为增效剂与其它抗肿瘤药物合用治疗肿瘤中的用途。还涉及式I的化合物和其药用盐的制备方法。

主权项

1.式I的N-取代嘧啶磺酰基-取代苯甲酰胺类化合物，其立体异构体，其药用盐，其水合物或其溶剂化物，其中R₁取代位置可位于2位或3位，为氢原子，羟基，氨基，卤素，C₁～C₅直链或支链烷基，C₁～C₅烷酰基，C₁～C₅烷氧基团，C₁～C₅烷酰胺基。R₂基团是氢原子，C₁～C₇直链或支链烷基，未取代或取代五～六元芳香单环或稠环芳香烃基，C₃～C₆环烷烃基，或XR₅(II)，或NR₅R₆(III)。其中，X是O，S，羰基，砜基或亚砜基；R₅，R₆各自独立的为氢原子，C₁～C₇直链或支链烷基，未取代或取代芳香烃基，C₃～C₆环烷烃基，或式IV所示基团：(CH2)_nYR₇(IV)其中，n＝1-7；Y是O，S，NH，羰基，砜基或亚砜基；R₇是氢原子，C₁～C₇直链或支链烷基，未取代或取代五～六元芳香单环或稠环芳香烃基。R₃基团是氢原子，C₁～C₇直链或支链烷基，未取代或取代五～六元芳香单环或稠环芳香烃基，杂环，C₃～C₆环烷烃基，或ZR₈(V)，或NR₈R₉(VI)。其中，Z是O，S，羰基，砜基或亚砜基；R₈，R₉各自独立的为氢原子，C₁～C₇直链或支链烷基，未取代或取代五～六元芳香单环或稠环芳香烃基，C₃～C₆环烷烃基，或式VII所示基团：WR₁₀(VII)其中，W是羰基，砜基或亚砜基。R₁₀基团是C₁～C₇直链或支链烷基，C₃～C₆环烷烃基，未取代或取代五～六元芳香单环或稠环芳香烃基，其中取代基可以是单取代，也可以是多取代，为卤素，未取代或卤代C₁～C₅直链或支链烷基，C₁～C₅烷氧基团，硝基，三氟甲基，氰基，磺酸基，羧基，C₁～C₅烷酰基，C₁～C₅烷酰胺基，羟基，氨基。R₁₀基团还可以是CHR₁₁R₁₂(VIII)，其中，R₁₁，R₁₂各自独立的为氢，C₁～C₇直链或支链烷基，硫代C₁～C₇直链或支链烷基，未取代或取代五～六元芳香单环或稠环芳香烃基，杂环，C₃～C₆环烷烃基，未取代或取代氨基，或(CH₂)_nR₁₃(IX)。其中，n＝1-3，R₁₃是未取代或取代五～六元芳香单环或稠环芳香烃基，杂环，C₃～C₆环烷烃基。