[发明专利]作为CCR2受体拮抗剂用于治疗炎症、哮喘和COPD的环状嘧啶-4-甲酰胺有效
| 申请号： | 200980150778.8 | 申请日： | 2009-12-17 |
| 公开（公告）号： | CN102256963A | 公开（公告）日： | 2011-11-23 |
| 发明（设计）人： | 海纳.埃贝尔;萨拉.弗拉蒂尼;里卡多.乔万尼尼;克里斯托弗.霍恩克;托马斯.特里塞尔曼;帕特里克.蒂尔曼;斯蒂芬.肖伊尔勒;希尔克(M.K.)霍比;弗兰克.比特纳 | 申请（专利权）人： | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 |
| 主分类号： | C07D401/06 | 分类号： | C07D401/06;C07D401/14;C07D403/06;C07D413/14;A61K31/506;A61P29/00;C07D407/14;C07D471/10 |
| 代理公司： | 北京市柳沈律师事务所 11105 | 代理人： | 邹宗亮 |
| 地址： | 德国英*** | 国省代码： | 德国;DE |
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| 摘要： |
本发明涉及CCR2(CC趋化因子受体2)的新的拮抗剂，及其提用于治疗病症和疾病、尤其肺病(如哮喘和COPD)的药物的用途。式(I)中A选自单键、＝CH-、-CH2-、-O-、-S-和-NH-；其中n为1、2或3；其中Z为C或N，其它变量如权利要求所定义，以及它们与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。 |
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| 搜索关键词： | 作为 ccr2 受体 拮抗剂 用于 治疗 炎症 哮喘 copd 环状 嘧啶 甲酰胺 | ||
【主权项】：
1.式(I)化合物，![]()
其中R1为-L1-R7，其中L1为连接基，其选自化学键或选自-C1-C2-亚烷基和-C1-C2-亚烯基的基团，该-C1-C2-亚烷基和-C1-C2-亚烯基任选在链中包含一个或多个选自-O-、-C(O)-和-NH-的基团且任选被选自-OH、-NH2、-C1-C3-烷基、O-C1-C6-烷基和-CN的基团取代，其中R7为选自-C3-C8-环烷基、-C3-C8-杂环基、-C5-C10-芳基和-C5-C10-杂芳基的环，其中该环R7任选被一个或多个选自-CF3、-O-CF3、-CN和-卤素的基团取代，或其中该环R7任选被一个或多个选自以下的基团取代：-C1-C6-烷基、-O-C1-C6-烷基、-C5-C10-芳基、-C5-C10-杂芳基、-C3-C8-环烷基、-C3-C8-杂环基、-C1-C6-烯基和-C1-C6-炔基，这些基团任选被一个或多个选自-OH、-NH2、-C1-C3-烷基、-O-C1-C6-烷基、-CN、-CF3、-OCF3、卤素和＝O的基团取代，或其中该环R7任选在两个相邻环原子上进一步被一个或多个选自-C1-C6-亚烷基、-C2-C6-亚烯基和-C4-C6-亚炔基的基团二价取代，从而形成稠环，其中一或两个碳中心可任选被1或2个选自N、O和S的杂原子置换，该二价基团任选被一个或多个选自-OH、-NH2、-C1-C3-烷基、-O-C1-C6-烷基、-CN、-CF3、-OCF3、卤素和＝O的基团取代；其中R2选自-H、-卤素、-CN、-O-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷基、-CH＝CH2、-C≡CH、-CF3、-OCF3、-OCF2H和-OCFH2；其中R3选自-H、-甲基、-乙基、-丙基、-异丙基、-环丙基、-OCH3和-CN；其中R4和R5独立地选自电子对、-H和选自以下的基团：-C1-C6-烷基、-NH2、-C3-C8-环烷基、-C3-C8-杂环基、-C5-C10-芳基、-C5-C10-杂芳基和-C(O)-N(R8，R8′)，其中R8和R8′独立地选自-H和-C1-C6-烷基，且其中R4和R5若不为电子对或-H时，则任选独立地被一个或多个选自以下的基团取代：-卤素、-OH、-CF3、-CN、-C1-C6-烷基、-O-C1-C6-烷基、-O-C3-C8-环烷基、-O-C3-C8-杂环基、-O-C5-C10-芳基、-O-C5-C10-杂芳基、-C0-C6-亚烷基-CN、-C0-C4-亚烷基-O-C1-C4-烷基、-C0-C4-亚烷基-O-C3-C8-环烷基、-C0-C4-亚烷基-O-C3-C8-杂环基、-C0-C4-亚烷基-O-C5-C10-芳基、-C0-C4-亚烷基-O-C5-C10-杂芳基、-C0-C4-亚烷基-Q-C0-C4-烷基-N(R9，R9′)、-C0-C4-亚烷基-N(R10)-Q-C1-C4-烷基、-C0-C4-亚烷基-N(R10)-Q-C3-C8-环烷基、-C0-C4-亚烷基-N(R10)-Q-C3-C8-杂环基、-C0-C4-亚烷基-N(R10)-Q-C5-C10-芳基、-C0-C4-亚烷基-N(R10)-Q-C5-C10-杂芳基、-C0-C4-亚烷基-Q-N(R11，R11′)、-C0-C4-亚烷基-N(R12)-Q-N(R13，R13′)、-C0-C4-亚烷基-R14、-C0-C4-亚烷基-Q-C1-C6-烷基、-C0-C4-亚烷基-Q-C3-C8-环烷基、-C0-C4-亚烷基-Q-C3-C8-杂环基、-C0-C4-亚烷基-Q-C5-C10-芳基、-C0-C4-亚烷基-Q-C5-C10-杂芳基、-C0-C4-亚烷基-O-Q-N(R15，R15′)和-C0-C4-亚烷基-N(R16)-Q-O-(R17)，其中Q选自-C(O)-和-SO2-，其中R12、R16独立地选自-H、-C1-C6-烷基和-C3-C6-环烷基，其中R9、R9′、R10、R11、R11′、R13、R13′、R15、R15′独立地选自-H、-C1-C6-烷基和-C3-C6-环烷基，或其中R9和R9′、R11和R11′、R13和R13′、R15和R15′一起形成-C2-C6-亚烷基，其中R14和R17独立地选自-H、-C1-C6-烷基、-C5-C10-芳基、-C5-C10-杂芳基、-C3-C8-环烷基和-C3-C8-杂环基，其中该-C3-C8-杂环基任选在环中包含氮和/或-SO2-，且其中R14和R17任选被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CN、-卤素、-C1-C4-烷基、＝O和-SO2-C1-C4-烷基，或其中R4和/或R5独立地为结构-L2-R18的基团，其中L2选自-NH-和-N(C1-C4-烷基)-，其中R18选自-C5-C10-芳基、-C5-C10-杂芳基、-C3-C8-环烷基和-C3-C8-杂环基，其中R18任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-CF3、-OCF3、-CN、-OH、-O-C1-C4-烷基、-C1-C6-烷基、-NH-C(O)-C1-C6-烷基、-N(C1-C4-烷基)-C(O)-C1-C6-烷基、-C(O)-C1-C6-烷基、-S(O)2-C1-C6-烷基、-NH-S(O)2-C1-C6-烷基、-N(C1-C4-烷基)-S(O)2-C1-C6-烷基和-C(O)-O-C1-C6-烷基，且其中R4、R5和R18任选进一步被螺-C3-C8-环烷基或螺-C3-C8-杂环基取代，从而与R4、R5和/或R18一起形成螺环，其中该螺-C3-C8-杂环基任选在环中包含一个或多个选自氮、-C(O)-、-SO2-和-N(SO2-C1-C4-烷基)-的基团，或其中R4、R5和R18任选进一步被一个或多个选自-C1-C6-亚烷基、-C2-C6-亚烯基和-C4-C6-亚炔基的螺环或稠环形成基团二价取代，其中一或两个碳中心可任选被一或两个选自N、O和S的杂原子置换，且该二价基团可任选于一个环原子上或两个相邻环原子上被一个或多个选自-OH、-NH2、-C1-C3-烷基、O-C1-C6-烷基、-CN、-CF3、-OCF3和卤素的基团取代；其中R6选自-H、-C1-C4-烷基、-OH、-O-C1-C4-烷基、-卤素、-CN、-CF3和-OCF3；其中A选自单键、＝CH-、-CH2-、-O-、-S-和-NH-；其中n为1、2或3；其中Z为C或N。以及其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。
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