[发明专利]病毒复制抑制剂4-氨基-4-氧代丁酰基肽环状类似物

摘要

本发明提供了式I的4-氨基-4-氧代丁酰基肽和其环状类似物及其可药用盐：所述变量如本文中所定义。式I的某些化合物可用作抗病毒剂。本文所公开的4-氨基-4-氧代丁酰基肽环状类似物是病毒复制(特别是丙型肝炎病毒复制)的强效和/或选择性抑制剂。本发明还提供了含有一种或多种4-氨基-4-氧代丁酰基肽环状类似物和一种或多种可药用载体的药物组合物。这样的药物组合物可包含4-氨基-4-氧代丁酰基肽环状类似物作为唯一的活性剂或者可包含4-氨基-4-氧代丁酰基肽环状类似物与一种或多种其它药物活性剂的组合。本发明还提供了治疗患者中病毒感染(包括丙型肝炎感染)的方法。

主权项

1.下式化合物或其可药用盐：其中：R是-COOH或C₁-C₆烷基酯；或者R₁是C₁-C₆烷基或C₃-C₇环烷基，以及R₂是氢，或者R₁和R₂相连形成含有0至2个独立地选自N、S和O的额外杂原子的4至7元杂环烷基环，所述环任选地与含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环或者5或6元碳环稠合形成双环体系，其中所述5至7元杂环烷基环或双环体系中的每一个是任选取代的；R₁和R₂一起形成含有0、1或2个额外N、S或O原子的任选取代的5至9元桥联杂环，或者形成含有0或1个额外N、S或O原子的任选取代的5至7元杂环，所述5至7元杂环与任选取代的5至7元碳环或杂环稠合形成桥联的双环体系；或者R₁和R₂一起形成含有0或1个额外N、S或O原子的任选取代的4至7元杂环，其与任选取代的5至9元桥联碳环或杂环稠合；或者R₃、R₄和R₈独立地是(a)氢、卤素或氨基，或者(b)C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烷基、(芳基)C₀-C₄烷基、(杂芳基)C₀-C₄烷基、(C₃-C₇环烯基)C₀-C₄烷基、(杂环烷基)C₀-C₄烷基、C₂-C₆烷酰基或者单-或二-C₁-C₆烷基氨基，其中每个是任选取代的；或者R₃和R₄可相连形成任选取代的3至7元环烷基环或者任选取代的3至7元含1或2个独立地选自N、S和O的杂原子的杂环烷基环；R₆是氢、C₁-C₆烷基或(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷基；D是C₇-C₁₁饱和或不饱和烃链，其在R₅处(i)与R₇共价键合，其中R₇是亚甲基或次甲基；或者D是C₇-C₁₁饱和或不饱和烃链，其在R₅处(ii)与任选取代的环烷基环共价键合，所述任选取代的环烷基环由R₇和R₈连接而形成3至7元任选取代的环烷基环；T是通过其碳原子相连的四唑基，或者T是下式的基团：R₉是羟基、氨基、-COOH、-NR₁₀R₁₁、-OR₁₂、-SR₁₂、-NR₁₀(S＝O)R₁₁、-NR₁₀SO₂R₁₁、-NR₁₀SONR₁₁R₁₂、-NR₁₀SO₂NR₁₁R₁₂、-(C＝O)OR₁₀、-NR₁₀(C＝O)OR₁₁或-CONR₁₀R₁₁，或者R₉是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆烷酰基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烷基、(C₃-C₇环烯基)C₀-C₄烷基、(C₃-C₇环烷基)CH₂SO₂-、(C₃-C₇环烷基)CH₂SO₂NR₁₀-、(杂环烷基)C₀-C₄烷基、(芳基)C₀-C₂烷基或者(5至10元杂芳基)C₀-C₂烷基，其中每个是任选取代的，或者R₉是式的膦酸酯，其中p是0、1或2；R₉是-C₀-C₄烷基XR_X，其中X是-(C＝O)NH-、-NH(C＝O)-并且R_X是芳基或杂芳基，或者R₉是-CH(R_Y)(C₃-C₇环烷基)、-SO₂CH(R_Y)(C₃-C₇环烷基)，或-NR₁₀SO₂CH(R_Y)(C₃-C₇环烷基)，其中R_Y是卤素或者R_Y是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烷酰基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烷基、(C₄-C₇环烯基)C₀-C₄烷基、(芳基)C₀-C₄烷基、(芳基)C₀-C₄烷氧基、(杂环烷基)C₀-C₂烷基或者(5至10元杂芳基)C₀-C₄烷基，其中每个是任选取代的；R₁₀、R₁₁和R₁₂每次出现时独立地是氢或三氟甲基，或者C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、(芳基)C₀-C₂烷基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷基、(C₃-C₇环烯基)C₀-C₂烷基、(杂环烷基)C₀-C₂烷基或者(5至10元杂芳基)C₀-C₂烷基，其中每个是任选取代的；R₁₃是氢或C₁-C₂烷基；R₁₄和R₁₅独立地是氢、羟基或C₁-C₂烷基；n是0、1或2；Y是-(NR₂₀)(C＝O)-；Z是(单-、双-或三-环芳基)C₀-C₂烷基或者(单-、双-或三-环杂芳基)C₀-C₂烷基，其中每个Z被0或1个或更多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、氨基、氰基、-CONH₂、-COOH、-SO₂NR₁₁R₁₂、-(C＝O)NR₁₁R₁₂、-NR₁₁(C＝O)R₁₂、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烷酰基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、单-和二-C₁-C₄烷基氨基、C₁-C₄烷基酯、C₁-C₂卤代烷基和C₁-C₂卤代烷氧基，以及0或1个(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷基、(苯基)C₀-C₂烷基、(苯基)C₀-C₂烷氧基、(5或6元杂芳基)C₀-C₂烷基、(5或6元杂芳基)C₀-C₂烷氧基、萘基、茚满基、(5或6元杂环烷基)C₀-C₂烷基、或者9或10元双环杂芳基，其中每个被独立地选自以下的0、1或2个取代基所取代：(c)卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH₂、CH₃(C＝O)NH-、＝NOH、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄羟基烷基和单-和二-C₁-C₄烷基氨基、-NR₈SO₂R₁₁、-C(O)OR₁₁、-NR₈COR₁₁、-NR₈C(O)OR₁₁、三氟甲基和三氟甲氧基，以及(d)苯基和5或6元杂芳基，其中每一个被0或1个或更多个卤素、羟基、C₁-C₄烷基和C₁-C₂烷氧基取代；R₁₆表示0至4个独立地选自卤素、C₁-C₂烷基和C₁-C₂烷氧基的取代基；R₁₈和R₁₉独立地是氢、羟基、卤素、C₁-C₂烷基、C₁-C₂烷氧基、C₁-C₂卤代烷基或C₁-C₂卤代烷氧基；以及R₂₀是氢、C₁-C₂烷基、C₁-C₂卤代烷基或C₁-C₂卤代烷氧基。