[发明专利]苯氧基吡啶基酰胺衍生物和它们在治疗由PDE4介导的病症中的用途

摘要

本发明涉及式(I)化合物，其中变量如本文所定义；涉及所述化合物的制备方法；和涉及所述化合物在治疗由PDE4介导的病症中的用途。

主权项

1.式(I)化合物或其N-氧化物或其可药用盐：其中R¹为NR⁷C(O)R⁸、NR⁷S(O)₂R⁸或NR⁹R¹⁰；R²为氢或C_1-6烷基；R³为氢、卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；R⁴为氢、卤素、氰基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、CF₃、OCF₃、C_1-4烷基硫基、S(O)(C_1-4烷基)、S(O)₂(C_1-4烷基)、CO₂H或CO₂(C_1-4烷基)；R⁵为C_1-6烷基(被NR¹¹R¹²或杂环基取代)、C_1-6烷氧基(被NR¹¹R¹²或杂环基取代)、C_3-6环烷基(被NR¹¹R¹²或杂环基取代)或杂环基；条件是如果R⁵包括杂环基，则所述杂环基含有一个或多个环氮原子；及如果所述杂环基直接通过环氮原子连接至R⁵中的烷基、烷氧基或环烷基或连接至式(I)中R⁵所直接连接的苯基环，则所述杂环基具有至少两个环杂原子，或具有NR⁴⁶R⁴⁷取代基；R⁶为氢、卤素、氰基、羟基、SH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、CF₃、OCF₃、C(O)H、C_1-6烷基硫基、S(O)(C_1-6烷基)、S(O)₂(C_1-6烷基)、CO₂H、CO₂(C_1-6烷基)、NR¹³R¹⁴、C_1-6烷基(任选被卤素、OH、CO₂H、NR¹⁵R¹⁶、NHC(O)O(C_1-6烷基)、OS(O)₂(C_1-6烷基)或杂环基取代)、C_1-6烷氧基(任选被卤素、OH、CO₂H、NR¹⁵R¹⁶或杂环基取代)、C_3-6环烷基(任选被卤素、OH、CO₂H、NR¹⁵R¹⁶或杂环基取代)或杂环基；R⁷为氢或C_1-6烷基(任选被NR²⁶R²⁷取代)；R⁸为C_1-6烷基{任选被羟基、C_1-6烷氧基、NR²¹R²²、杂环基{任选被氧代、羟基、C_1-6烷基、CO₂(C_1-6烷基)、芳基、杂芳基、芳基(C_1-4烷基)、杂环基或C(O)(C_1-4烷基)苯基取代}、芳基、杂芳基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基(C_1-4烷基)、CO₂H、CO₂(C_1-6烷基)、芳基(C_1-4烷氧基)、芳基(C_1-4烷基硫基)、S(O)₂(C_1-6烷基)、NHC(O)杂芳基或NHC(O)R²³取代}、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基{任选被羟基、NR²⁴R²⁵或C_1-6烷基取代}、杂环基{任选被氧代、羟基、C_1-6烷基、氨基、芳基、杂芳基、芳基(C_1-4烷基)、杂芳基(C_1-4烷基)、杂环基或C(O)(C_1-4烷基)苯基取代}、芳基(C_1-4烷基){被氨基(C_1-4烷基)取代}、芳基或杂芳基取代；R⁹为氢、C_1-6烷基(任选被芳基或杂芳基取代)、芳基或杂芳基；R¹⁰为氢、C_1-6烷基(任选被羟基、C_1-6烷氧基、芳基、芳基氧基、苯基(C_1-6烷氧基)、杂芳基、C_3-10环烷基、CO₂H、CO₂(C_1-6烷基)、NHC(O)O(C_1-6烷基)或NHC(O)R²³取代)、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基(任选被羟基、C_1-6烷基、苯基、苯基(C_1-6烷基)、杂芳基或杂芳基(C_1-6烷基)取代)、杂环基(任选被C_1-6烷基、C(O)NH₂或苯基(C_1-6烷基)取代)、芳基或杂芳基；R²¹和R²²独立为氢、C_1-6烷基或苯基(C_1-4烷基)；R²³为C_1-6烷基或苯基；R⁵、R⁸、R⁹、R¹⁰、R²³、R²¹和R²²中的前述苯基、芳基和杂芳基部分独立任选被以下基团取代：卤素、氰基、硝基、CF₃、羟基、S(O)_qR²⁶、OC(O)NR²⁷R²⁸、NR²⁹R³⁰、NR³¹C(O)R³²、NR³³C(O)NR³⁴R³⁵、S(O)₂NR³⁶R³⁷、NR³⁸S(O)₂R³⁹、C(O)NR⁴⁰R⁴¹、C(O)R⁴²、CO₂R⁴³、NR⁴⁴CO₂R⁴⁵、OC(O)(C_1-6烷基)、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基(C_1-6)烷基、氨基(C_1-4烷基)、二(C_1-6)烷基氨基(C_1-6)烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、羟基(C_1-6烷氧基)、杂环基(C_1-6烷氧基)、C_1-6烷氧基(C_1-6)烷氧基、氨基(C_1-4烷氧基)、C_1-4烷基氨基(C_1-4烷氧基)(本身任选被苯基取代)、二(C_1-4烷基)氨基(C_1-4烷氧基)、C_1-6烷基硫基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基(本身任选被C_1-4烷基或氧代取代)、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基、杂环基、杂环基(C_1-4烷基)、苯基、苯基(C_1-4)烷基、苯氧基、苯基硫基、苯基(C_1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C_1-4)烷基、杂芳基氧基或杂芳基(C_1-4)烷氧基；其中前面刚刚描述的任意苯基和杂芳基部分任选取代有卤素、羟基、硝基、S(O)_r(C_1-4烷基)、S(O)₂NH₂、S(O)₂NH(C_1-4烷基)、S(O)₂N(C_1-4烷基)₂、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C(O)NH₂、C(O)NH(C_1-4烷基)、C(O)N(C_1-4烷基)₂、CO₂H、CO₂(C_1-4烷基)、NHC(O)(C_1-4烷基)、NH(O)₂(C_1-4烷基)、C(O)(C_1-4烷基)、CF₃或OCF₃；q和r独立为0、1或2；除非另有说明，杂环基任选被OH、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、NR⁴⁶R⁴⁷、(C_1-6烷基)OH、(C_1-6烷基)NR⁴⁸R⁴⁹、NR⁵⁰CO₂(C_1-6烷基)、CO₂(C_1-6烷基)、C(O)(C_1-6烷基)、C(O)杂环基、杂芳基、(C_1-6烷基)C(O)NR⁵¹R⁵²、(C_1-6烷基)C(O)NR⁵³R⁵⁴、(C_1-6烷基)C(O)杂环基或杂环基取代；R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹、R⁴²、R⁴³、R⁴⁴和R⁴⁵独立为C_1-6烷基{任选被卤素、羟基或C_1-6烷氧基取代}、CH₂(C_2-6烯基)、苯基{本身任选被卤素、羟基、硝基、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、S(O)₂(C_1-4烷基)、S(O)₂NH₂、S(O)₂NH(C_1-4烷基)、S(O)₂N(C_1-4烷基)₂、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C(O)NH₂、C(O)NH(C_1-4烷基)、C(O)N(C_1-4烷基)₂、CO₂H、CO₂(C_1-4烷基)、NHC(O)(C_1-4烷基)、NH(O)₂(C_1-4烷基)、C(O)(C_1-4烷基)、CF₃或OCF₃取代}或杂芳基{本身任选被卤素、羟基、硝基、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、S(O)₂(C_1-4烷基)、S(O)₂NH₂、S(O)₂NH(C_1-4烷基)、S(O)₂N(C_1-4烷基)₂、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C(O)NH₂、C(O)NH(C_1-4烷基)、C(O)N(C_1-4烷基)₂、CO₂H、CO₂(C_1-4烷基)、NHC(O)(C_1-4烷基)、NH(O)₂(C_1-4烷基)、C(O)(C_1-4烷基)、CF₃或OCF₃取代}；R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R⁴⁰、R⁴¹、R⁴²、R⁴³、R⁴⁴和R⁴⁵也可以是氢；R¹²、R¹⁴、R¹⁵、R²⁵、R⁴⁷和R⁴⁹独立为氢、C_1-6烷基(任选被羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫基、C_3-7环烷基(任选被羟基取代)或NR⁵⁵R⁵⁶取代)、C_3-7环烷基(任选被羟基(C_1-6烷基)取代)或杂环基(任选被C_1-6烷基取代)；R¹¹、R¹³、R¹⁶、R²⁴、R²⁶、R²⁷、R⁴⁶、R⁴⁸、R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²、R⁵³、R⁵⁴、R⁵⁵和R⁵⁶独立为氢或C_1-6烷基。