[发明专利]作为凝血因子XIA抑制剂的哒嗪衍生物

摘要

本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐，其中变量A、L1、L2、R2、R11及M均如本文中所定义。这类化合物为凝血因子XIa的选择性抑制剂或fXIa与血浆激肽释放酶的双重抑制剂。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物，及使用这类化合物治疗血栓栓塞性病症及/或炎性病症的方法。

主权项

1.一种式(I)化合物：或其立体异构体、互变异构体或可药用盐，其中：A为进一步被0-3个R¹取代的苯基，或进一步被0-3个R¹取代的吡啶基；L₁为-CH(R⁵)CH₂-、-CH(NR⁷R⁸)CH₂-、-C(R⁵)＝CH-、-C≡C-、-OCH₂-、-CR⁵R⁶NH-、-CH₂O-、-SCH₂-、-S(O)CH₂-、-SO₂CH₂-、-CH₂NR¹⁰-或-NHNH-；L₂为-CONH-或-NHCO-；其条件是，当L₁为-NHNH-、-OCH₂-或-SCH₂-时，则L₂为-CONH-；M选自：及R¹在每次出现时，独立为F、Cl、Br、I、OCF₃、CHF₂、CF₃、-(CH₂)_rOR^a、-(CH₂)_rSR^a、CN、NO₂、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-(CH₂)_rC(O)OR^a、-(CH₂)_rOC(O)R^a、-C(＝NR⁸)NR⁸R⁹、-(CH₂)_rC(O)NR⁸R⁹、-(CH₂)_rNR⁸C(O)R^c、-(CH₂)_rNR⁸C(O)OR^c、-NR⁸C(O)NR⁸R^c、-S(O)_pNR⁸R⁹、-S(O)R^c、-S(O)₂R^c或被0-1个R¹³取代的C_1-6烷基；R²为H、-(CH₂)_rC(O)R^a、-(CH₂)_rOR^a、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、被0-1个R^2a取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_r-被0-2个R^2b取代的3-至7元碳环，或-(CH₂)r-包含碳原子与选自N、O及S(O)_p的1-4个杂原子的5至7元杂环，且其中该杂环被0-2个R^2b取代；R^2a为F、OCF₃、CF₃、OR^a、SR^a、CN、-NR⁷R⁸、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R^c、-NR⁸C(O)OR^c、-NR⁸C(O)NR⁸R^c、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸SO₂R^c或-(CF₂)_rCF₃；R^2b在每次出现时，独立为＝O、F、Br、Cl、OCF₃、CF₃、-(CH₂)_rOR^a、-(CH₂)_rSR^a、-(CH₂)_rCN、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-(CH₂)_rC(O)OR^a、-(CH₂)_rOC(O)R^a-(CH₂)_rC(O)NR⁸R⁹、-(CH₂)_rNR⁸C(O)R^c、-(CH₂)_rNR⁸C(O)OR^c、-(CH₂)_rS(O)_pNR⁸R⁹、-(CH₂)_rNR⁸SO₂R^c、C_1-4烷基或-(CF₂)_rCF₃；R³在每次出现时，独立为-(CH₂)r-被0-3个R^3a与0-1个R^3d取代的C_3-10碳环，或-(CH₂)r-包含碳原子与选自N、O及S(O)_p的1-4个杂原子的5至12元杂环，且其中该杂环被0-3个R^3a与0-1个R^3d取代；R^3a在每次出现时，独立为F、Cl、Br、I、OCF₃、CF₃、-(CH₂)_rCN、NO₂、-(CH₂)_rOR^a、-(CH₂)_rSR^a、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-NHC(O)NR⁸R⁹、-(CH₂)_rC(O)OR^a、-C(O)C_1-4烷基、-(CH₂)_rNR⁸-C(O)R^a、-(CH₂)_rNR⁸CO₂R^c、-(CH₂)_rS(O)_pNR⁸R⁹、-(CH₂)_rNR⁸-S(O)_pR^c、-NHSO₂CF₃、-S(O)R^c、-S(O)₂R^c、-(CH₂)_rOC(O)R^c、-(CH₂)_rC(O)NR⁸R⁹、-(CH₂)_rOC(O)NR⁸R⁹、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷基氧基-、C_1-6烷基、被0-1个R^3d取代的C_3-6环烷基、-(CH₂)_r-被0-3个R^3d取代的C_6-10碳环，或-(CH₂)r-5至10元杂环，所述杂环包含碳原子与选自N、O及S(O)_p的1-4个杂原子，其中该杂环被0-3个R^3d取代；R^3d在每次出现时，独立为H、＝O、F、Cl、Br、CN、NO₂、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-(CH₂)_rOR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)R^a、-NR⁸C(O)R^c、-C(O)NR⁸R⁹、-S(O)₂NR⁸R⁹、-NR⁷R⁸、-NR⁸S(O)²-NR⁸R⁹、-NR⁸S(O)₂R^c、-S(O)_pR^c、-(CF₂)_rCF₃、被0-2个R^e取代的C_1-6烷基、被0-2个R^e取代的C_2-6烯基、被0-2个R^e取代的C_2-6炔基、-(CH₂)_r-被0-3个R^3d取代的C_3-10碳环，或-(CH₂)r-5至10元杂环，所述杂环包含碳原子与选自N、O及S(O)_p的1-4个杂原子，其中该杂环被0-3个R^d取代；R⁴在每次出现时，独立为H、F、Cl、Br、I、OCF₃、CF₃、CN、NO₂、-(CH₂)_rOR^a、-(CH₂)_rSR^a、-(CH₂)_rC(O)R^a、-(CH₂)_rC(O)OR^a、-OC(O)R^a、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-NR⁸(CH₂)_rC(O)OR^a、-(CH₂)_rC(O)NR⁸R⁹、-(CH₂)_rNR⁸C(O)R^c、-(CH₂)_rNR⁸C(O)₂R^b、-(CH₂)_rNR⁸C(O)NR⁸R⁹、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c、-(CH₂)_r-S(O)₂R^c、-(CH₂)_rOP(O)(OR^a)₂、被0-2个R^4a取代的C_1-4烷基或被0-2个R^4a取代的C_2-4烯基；R^4a在每次出现时，独立为H、F、＝O、C_1-6烷基、OR^a、SR^a、CF₃、CN、NO₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-NR⁷R⁸、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R^c、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c、-S(O)R^c或-S(O)₂R^c；R⁵在每次出现时，独立为H、F、CF₃、-(CH₂)_rOR^a、＝O、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-S(O)_pNR⁸R⁹、-(CH₂)_rCO₂R^a、-(CH₂)_rCONR⁸R⁹或C_1-4烷基；R⁶在每次出现时，独立为H、F或C_1-4烷基；R⁷在每次出现时，独立为H、C_1-6烷基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环、-(CH₂)_n-(5至10元杂芳基)、-C(O)R^c、-CHO、-C(O)₂R^c、-S(O)₂R^c、-CONR⁸R^c、-OCONHR^c、-C(O)O-(C_1-4烷基)OC(O)(C_1-4烷基)或-C(O)O-(C_1-4烷基)OC(O)(C_6-10芳基)；其中该烷基、碳环、杂芳基及芳基被0-2个R^f取代；其中该杂芳基包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子；R⁸在每次出现时，独立为H、C_1-6烷基、-(CH₂)_n-苯基，或-(CH₂)_n-5至10元杂环，所述杂环包含碳原子与选自N、O及S(O)_p的1-4个杂原子；其中该烷基、苯基及杂环任选地被0-2个R^f取代；或者，R⁷与R⁸，当与同一氮相连时，一起形成包含碳原子与选自N、O及S(O)_p的0-3个额外杂原子的5至10元杂环，且其中该杂环被0-2个R^f取代；R⁹在每次出现时，独立为H、C_1-6烷基或-(CH₂)_n-苯基；其中该烷基与苯基任选地被0-2个R^f取代；或者，R⁸与R⁹，当与同一氮相连时，一起形成包含碳原子与选自N、O及S(O)p的0-2个额外杂原子的5至12元杂环，且其中该杂环被0-2个R^d取代；R¹⁰在每次出现时，独立为H或被0-3个R^10a取代的C_1-6烷基；R^10a在每次出现时，独立为H、＝O、C_1-4烷基、OR^a、SR^a、F、CF₃、CN、NO₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R^c、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c或-S(O)_pR^c；R¹¹为C_1-4卤代烷基、被0-3个R^11a取代的C_1-6烷基、被0-3个R^11a取代的C_2-6烯基、被0-3个R^11a取代的C_2-6炔基、-(CH₂)_s-被0-3个R^11b取代的C_3-10碳环，或-(CH₂)_s-4至10元杂环，所述杂环包含碳原子与选自N、O及S(O)_p的1-4个杂原子，其中该杂环被0-3个R^11b取代；R^11a在每次出现时，独立为H、＝O、OR^a、SR^a、F、CF₃、CN、NO₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-NR⁷R⁸、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R^c、-NR⁸C(O)OR^c、-NR⁸CHO、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c、-S(O)_pR^c、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷基氧基-、-(CH₂)_r-被0-3个R^3d取代的C_3-10碳环，或-(CH₂)_r-5至10元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，且被0-3个R^d取代；R^11b在每次出现时，独立为H、＝O、＝NR⁸、OR^a、-CH₂OR^a、F、Cl、Br、CN、NO₂、CF₃、OCF₃、OCHF₂、-C(CH₃)₂OR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-NR⁷R⁸、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁷C(O)R^b、-NR⁸C(O)₂R^c、-NR⁸C(O)NR⁸R⁹、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c、-S(O)_pR^c、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷基氧基-、-(CH₂)_r-被0-3个R^3d取代的C_3-10碳环，或-(CH₂)_r-5至10元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，且被0-3个R^d取代；R¹²在每次出现时，独立为H，被0-2个R_f取代的C_1-6烷基，或-(CH₂)_n-苯基；R¹³为F、OCF₃、CF₃、OR^a、SR^a、CN、-NR⁷R⁸、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R^c、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸SO₂R^c或-(CF₂)_rCF₃；R^a在每次出现时，独立为H、CF₃、C_1-6烷基、-(CH₂)_r-C_3-7环烷基、-(CH₂)_r-C_6-10芳基，或-(CH₂)_r-5至10元杂环，所述杂环包含碳原子与选自N、O及S(O)_p的1-4个杂原子；其中该烷基、环烷基、芳基或杂环基团被0-2个R^f取代；R^b在每次出现时，独立为CF₃、OH、C_1-4烷氧基、被0-2个R^d取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_r-被0-2个R^d取代的C_3-10碳环，或-(CH₂)_r-包含碳原子与选自N、O及S(O)_p的1-4个杂原子且被0-3个Rd取代的5至10元杂环；R^c在每次出现时，独立为CF₃、被0-2个R^f取代的C_1-6烷基、被0-2个R^f取代的C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5至10元杂芳基、(C_6-10芳基)-C_1-4烷基，或(5至10元杂芳基)-C_1-4烷基，其中该芳基被0-3个R^f取代，且该杂芳基包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子且被0-3个R^f取代；R^d在每次出现时，独立为H、＝O、＝NR⁸、OR^a、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、-NR⁷R⁸、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)R^a、-NR⁸C(O)R^c、-C(O)NR⁸R⁹、-SO₂NR⁸R⁹、-NR⁸SO₂NR⁸R⁹、-NR⁸SO₂-C_1-4烷基、-NR⁸SO₂CF₃、-NR⁸SO₂-苯基、-S(O)₂CF₃、-S(O)_p-C_1-4烷基、-S(O)_p-苯基、-(CF₂)_rCF₃、被0-2个R^e取代的C_1-6烷基、被0-2个R^e取代的C_2-6烯基，或被0-2个R^e取代的C_2-6炔基；R^e在每次出现时，独立为＝O、OR^a、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、-NR⁷R⁸、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-NR⁸C(O)R^c、-C(O)NR⁸R⁹、-SO₂NR⁸R⁹、-NR⁸SO₂NR⁸R⁹、-NR⁸SO₂-C_1-4烷基、-NR⁸SO₂CF₃、-NR⁸SO₂-苯基、-S(O)₂CF₃、-S(O)_p-C_1-4烷基、-S(O)_p-苯基或-(CF₂)_rCF₃；R^f在每次出现时，独立为H、＝O、-(CH₂)_rOR^g、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、-NR^gR^g、-C(O)R^g、-C(O)OR^g、-OC(O)R^g、-NR^gC(O)R^g、-C(O)NR^gR^g、-SO₂NR^gR^g、-NR^gSO₂NR^gR^g、-NR^gSO₂-C_1-4烷基、-NR^gSO₂CF₃、-NR^gSO₂-苯基、-S(O)₂CF₃、-S(O)_p-C_1-4烷基、-S(O)_p-苯基、-(CF₂)_rCF₃、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_n-苯基，或-(CH₂)_n-5至10元杂环，所述杂环包含碳原子与选自N、O及S(O)_p的1-4个杂原子；R^g在每次出现时，独立为H、C_1-6烷基或-(CH₂)_n-苯基；n在每次出现时，选自0，1，2，3及4；p在每次出现时，选自0，1及2；且r在每次出现时，选自0，1，2，3及4；s在每次出现时，选自1，2，3及4。