[发明专利]作为肾素抑制剂的3,4-取代的哌啶衍生物

摘要

本发明涉及基于3，4-取代的哌啶基的肾素抑制剂化合物，在4位携带了氧代吡啶并且具有式(I)。本发明进一步包含所述化合物的药学组合物，以及它们在治疗心血管事件和肾机能不全中的用途。

主权项

1.式I的化合物，或其药学上可接受的盐，具有下式(I)其中：R¹选自：C₁-C₆-烷基，C₃-C₆环烷基，C₂-C₆链烯基，C₃-C₆环烯基和C₂-C₆炔基，其中前述各自任选地被1-3个卤素和/或C₁-C₅烷氧基取代；R²和R³独立选自：氢，卤素，C₁-C₅烷基，C₃-C₈环烷基，C₂-C₅链烯基，C₃-C₈环烯基，C₂-C₅炔基，氰基，C₁-C₅烷氧基，芳基和杂芳基，其中所述杂芳基包含1至3个杂原子，独立地选自N，O和S，其中各N任选地为氧化物形式和各S任选地为选自S(＝O)和S(＝O)₂的氧化物的形式，其中所述芳基和杂芳基任选地被1-4个卤素取代，其中所述烷基，环烷基，链烯基，环烯基，炔基和烷氧基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：卤素，C₁-C₅烷基，C₂-C₅链烯基，氰基和C₁-C₅烷氧基，其中前述各烷基，链烯基和烷氧基取代基任选地被1-3个卤素取代；W是环丙基，其未被取代或被氟单-，二-，三-，四-或五-取代，X选自：OR⁴，R⁴，-(C₁-C₅亚烷基)-(O)_0-1-芳基和-(C₁-C₅亚烷基)-(O)_0-1-杂芳基，其中R⁴选自：氢，C₁-C₅烷基，C₃-C₈环烷基，C₂-C₅链烯基，C₃-C₈环烯基，C₂-C₅炔基，C₁-C₅-氰基，-(C₁-C₅亚烷基)-O-R⁵，-(C₁-C₅亚烷基)-N-(-R⁵)-C(＝O)-(C₁-C₅烷基)，-(C₁-C₅亚烷基)-C(＝O)-N-(-R⁵)-(C₁-C₅烷基)，-(C₁-C₅亚烷基)-N-(-R⁵)-C(＝O)-O-(C₁-C₅烷基)，-(C₁-C₅亚烷基)-O-C(＝O)-N-(-R⁵)-(C₁-C₅烷基)，-(C₁-C₅亚烷基)-N-(-R⁵)-(C₁-C₅烷基)，-(C₁-C₅亚烷基)-S-(C₁-C₅烷基)，-(C₁-C₅亚烷基)-S(＝O)-(C₁-C₅烷基)和-(C₁-C₅亚烷基)-S(＝O)₂-(C₁-C₅烷基)，其中R⁴，除氢外，任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素，C(＝O)OH，C₁-C₅烷基，C₂-C₅链烯基，和C₁-C₅烷氧基，其中该烷基，链烯基，和烷氧基取代基各自任选地被1-3个卤素取代，其中该-(C₁-C₅亚烷基)-(O)_0-1-杂芳基的该杂芳基包含1-3个杂原子，所述杂原子独立地选自N，O和S，其中各N任选地为氧化物形式和各S任选地为选自S(＝O)和S(＝O)₂的氧化物的形式，其中-(C₁-C₅亚烷基)-(O)_0-1-芳基和-(C₁-C₅亚烷基)-(O)_0-1-杂芳基的该芳基和杂芳基分别地任选地被1-4个卤素取代，和其中R⁵选自：氢，C₁-C₆烷基，C₃-C₆环烷基，C₂-C₆链烯基，C₃-C₆环烯基，和C₂-C₆炔基，其中前述各烷基，环烷基，链烯基，环烯基和炔基取代基任选地被1-3个卤素取代；Z是任选地被1-2个取代基取代的C₁-C₂亚烷基，所述取代基独立地选自：卤素，C₁-C₃烷基和C₃环烷基，其中上述烷基和环烷基取代基任选地被1-3个卤素取代；n1是0或1；Y是(i)五或六元饱和或不饱和的杂环或碳环单环(“单环”)或(ii)稠合至五或六元饱和或不饱和的杂环或碳环的五或六元饱和或不饱和的杂环或碳环(“稠合环”)，其中(i)或(ii)的杂环包含1-3个独立地选自N，O和S的杂原子，其中各N任选地为氧化物形式和各S任选地为选自S(＝O)和S(＝O)₂的氧化物的形式，其中(i)或(ii)的杂环或碳环任选地被单-，二-，三-，四-，五-或六-取代，其中各取代基独立选自：(1)卤素，(2)-OH，(3)-NH(R⁶)，(4)氧代，(5)-C(＝O)-R⁶，(6)-OC(＝O)-R⁶，(7)任选地被1-3个卤素取代的C₁-C₅烷基，(8)任选地被1-3个卤素取代的C₃-C₈环烷基，(9)任选地被1-3个卤素取代的C₂-C₅链烯基，(10)任选地被1-3个卤素取代的C₃-C₈环烯基，(11)任选地被1-3个卤素取代的C₂-C₅炔基，(12)任选地被1-3个卤素取代的C₁-C₅烷氧基，(13)氰基，(14)任选地被1-3个卤素取代的C₁-C₅-氰基，(15)-OCF₃，(16)-C(R⁷)₃，(17)任选地被1-3个卤素取代的-(C₁-C₅亚烷基)-OR⁸，(18)任选地被1-3个卤素取代的-N(R⁶)-(C₁-C₅亚烷基)-OR⁸，(19)任选地被1-3个卤素取代的-O-(C₁-C₅亚烷基)-OR⁸，(20)任选地被1-3个卤素取代的-S-(C₁-C₅亚烷基)-OR⁸，(21)任选地被1-3个卤素取代的-S(＝O)-(C₁-C₅亚烷基)-OR⁸，(22)任选地被1-3个卤素取代的-S(＝O)₂-(C₁-C₅亚烷基)-OR⁸，(23)任选地被1-3个卤素取代的-(C₁-C₅亚烷基)-N(R⁶)-C(＝O)-(C₁-C₅亚烷基)-R⁸，(24)任选地被1-3个卤素取代的-(C₁-C₅亚烷基)-N(R⁶)-C(＝O)-OR⁸，(25)任选地被1-3个卤素取代的-(C₁-C₅亚烷基)-N(R⁶)(R⁸)，(26)任选地被1-3个卤素取代的-O-(C₁-C₅亚烷基)-C(R⁶)₂-C(＝O)OR⁸，(27)任选地被1-3个卤素取代的-(C₁-C₅亚烷基)-C(R⁶)₂-C(＝O)-OR⁸，(28)任选地被1-3个卤素取代的-O-(C₁-C₅亚烷基)-吗啉，(29)-OC(＝O)-吗啉，(30)-SR⁸，(31)-S(＝O)-R⁸，(32)-S(＝O)₂-R⁸(33)-N(R⁶)(R⁸)，(34)任选地被1-3个卤素取代的-(C₁-C₅亚烷基)-C(R⁶)₂-(R⁸)，(35)-(R⁹)_0-1R¹⁰，(36)任选地被1-3个卤素取代的C₂-C₅链烯基-OR⁸，(37)任选地被1-3个卤素取代的C₂-C₅炔基-OR⁸，(38)任选地被1-3个卤素取代的-(C₁-C₅亚烷基)-C(＝O)-(C₁-C₅亚烷基)-R⁸，(39)任选地被1-3个卤素取代的-(C₁-C₅亚烷基)-O-C(＝O)-(C₁-C₅亚烷基)-R⁸，(40)任选地被1-3个卤素取代的-(C₁-C₅亚烷基)-C(＝O)-N(R⁶)(R⁸)，(41)任选地被1-3个卤素取代的-(C₁-C₅亚烷基)-O-C(＝O)-N(R⁶)(R⁸)，(42)任选地被1-3个卤素取代的-(C₁-C₅亚烷基)-SR⁸，(43)任选地被1-3个卤素取代的-(C₁-C₅亚烷基)-S(＝O)-R⁸，和(44)任选地被1-3个卤素取代的-(C₁-C₅亚烷基)-S(＝O)₂-R⁸，其中R⁶选自：氢，C₁-C₆烷基，C₃-C₈环烷基，C₂-C₆链烯基，C₃-C₈环烯基和C₂-C₆炔基，其中前述各烷基，环烷基，链烯基，环烯基和炔基取代基任选地被1-3个卤素取代，其中R⁷是卤素，其中R⁸选自：氢，C₁-C₆烷基，C₃-C₈环烷基，C₂-C₆链烯基，C₃-C₈环烯基和C₂-C₆炔基，其中前述各烷基，环烷基，链烯基，环烯基和炔基取代基任选地被1-3个卤素取代，其中R⁹选自：-C(H)(OH)-，-C(＝O)-，-OC(＝O)-，-C(＝O)O-，-O-，-OC(＝O)O-，C₁-C₅亚烷基，C₂-C₅亚烯基，-N-(R⁶)-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)₂-，-N-(R⁶)-C(＝O)-，-C(＝O)-N-(R⁶)-，-OC(＝O)-N-(R⁶)-，-N-(R⁶)-C(＝O)O-，-N(R⁶)-S(＝O)₂-，-S(＝O)₂-N(R⁶)-，其中前述各亚烷基和亚烯基取代基任选地被1-3个卤素取代，和其中R⁶如上所定义，和其中R¹⁰是五或六元饱和或不饱和的杂环或碳环，其任选地被单-，二-，三-，四-或五-取代，其中各取代基独立选自：卤素，-OH，-SR⁶，-N(R⁶)(R⁸)，C₁-C₅烷基，C₃-C₈环烷基，C₂-C₅链烯基，C₃-C₆环烯基，C₂-C₅炔基，C₁-C₅烷氧基，氰基和C₁-C₅-氰基，其中所述杂环包含1至3个独立地选自N，O和S的杂原子，其中各N任选地为氧化物形式和各S任选地为选自S(＝O)或S(＝O)₂的氧化物的形式，和其中R⁶和R⁸如上所定义。