[发明专利]用于稳定p53突变体的化合物

摘要

本发明提供了用于稳定携带Y220C突变的p53蛋白的式(I)的化合物：其中X选自CRX和N；RN1选自H和C1-4烷基，其可以被SH或卤素取代；RC1选自H和SH；RC2选自H和可选取代的C1-7烷基；RC3选自H和可选取代的C1-7烷基；RX选自H，OH和NH2；RC4选自：(i)可选取代的C3-12含N杂环基；(ii)C(＝O)NRN5RN6，其中RN5和RN6独立地选自H，可选取代的C1-7烷基，可选取代的C3-20杂环基和可选取代的C5-20芳基，或RN5和RN6与它们连接的氮原子形成可选取代的含N的C5-7杂环基；(iii)C(＝O)ORO1，其中RO1选自H，可选取代的C1-7烷基，可选取代的C3-20杂环基和可选取代的C5-20芳基；(iv)C(＝O)NHNHSO2RS1，其中RS1选自H，可选取代的C1-7烷基，可选取代的C3-20杂环基和可选取代的C5-20芳基；(v)OC(＝O)RC8，其中RC8选自H，可选取代的C1-7烷基，可选取代的C3-20杂环基和可选取代的C5-20芳基；(vi)OC(＝O)NRN7RN8，其中RN7和RN8独立地选自H，可选取代的C1-7烷基，可选取代的C3-20杂环基和可选取代的C5-20芳基，或RN7和RN8与它们连接的氮原子形成可选取代的含N的C5-7杂环基；和(vii)C(＝O)CH2NH2，C(＝O)NHNH2，CHC(CN)2，CHC(CN)C(＝O)NH2和羧基；RC5选自H，OH和NH2；或RC4和RC5与它们键接的碳原子一起形成式(II)的含5个或6个环原子的可选取代芳环：其中Q表示O，N或CRQ1＝CRQ2，其中RQ1和RQ2独立地选自H，OH和NH2；RC6选自H，OH和NH2；而RC7选自可选取代的C3-12含N杂环基，NHC(＝O)RC9，CH2NRN2RN3和NHC(＝S)NHRN4，其中RC9选自可选取代的C1-7烷基，可选取代的C3-20杂环基和可选取代的C5-20芳基，RN2和RN3独立地选自H，可选取代的C1-7烷基，可选取代的C3-20杂环基和可选取代的C5-20芳基，或RN2和RN3与它们连接的氮原子形成可选取代的含N的C5-7杂环基，而RN4选自可选取代的C1-7烷基，可选取代的C3-20杂环基和可选取代的C5-20芳基，并当RC4和RC5没有键接在一起时，RC3可以另外地选自ORO2，其中RO2是C1-4烷基基团，和C(＝O)ORO3，其中RO3是C1-4烷基基团，而RC2可以另外地选自卤素。

主权项

1.一种用于治疗具有其中p53携带Y220C突变的病变或肿瘤的主体的方法中的式(I)的化合物：其中X选自CR^X和N；R^N1选自H和C_1-4烷基，其可以被SH或卤素取代；R^C1选自H和SH；R^C2选自H和可选取代的C_1-7烷基；R^C3选自H和可选取代的C_1-7烷基；R^X选自H、OH和NH₂；R^C4选自：(i)可选取代的C_3-12含N杂环基；(ii)C(＝O)NR^N5R^N6，其中R^N5和R^N6独立地选自H、可选取代的C_1-7烷基、可选取代的C_3-20杂环基和可选取代的C_5-20芳基，或者R^N5和R^N6与它们连接的氮原子形成可选取代的含N的C_5-7杂环基；(iii)C(＝O)OR^O1，其中R^O1选自H、可选取代的C_1-7烷基、可选取代的C_3-20杂环基和可选取代的C_5-20芳基；(iv)C(＝O)NHNHSO₂R^S1，其中R^S1选自H、可选取代的C_1-7烷基、可选取代的C_3-20杂环基和可选取代的C_5-20芳基；(v)OC(＝O)R^C8，其中R^C8选自H、可选取代的C_1-7烷基、可选取代的C_3-20杂环基和可选取代的C_5-20芳基；(vi)OC(＝O)NR^N7R^N8，其中R^N7和R^N8独立地选自H、可选取代的C_1-7烷基、可选取代的C_3-20杂环基和可选取代的C_5-20芳基，或者R^N7和R^N8与它们连接的氮原子形成可选取代的含N的C_5-7杂环基；和(vii)C(＝O)CH₂NH₂、C(＝O)NHNH₂、CHC(CN)₂、CHC(CN)C(＝O)NH₂和羧基；R^C5选自H、OH和NH₂；或者R^C4和R^C5与它们键接的碳原子一起形成下式的含5个或6个环原子的可选取代芳环：其中Q表示O、N或CR^Q1＝CR^Q2，其中R^Q1和R^Q2独立地选自H、OH和NH₂；R^C6选自H、OH和NH₂；而R^C7选自可选取代的C_3-12含N杂环基、NHC(＝O)R^C9、CH₂NR^N2R^N3和NHC(＝S)NHR^N4，其中R^C9选自可选取代的C_1-7烷基、可选取代的C_3-20杂环基和可选取代的C_5-20芳基，R^N2和R^N3独立地选自H、可选取代的C_1-7烷基、可选取代的C_3-20杂环基和可选取代的C_5-20芳基，或者R^N2和R^N3与它们连接的氮原子形成可选取代的含N的C_5-7杂环基，而R^N4选自可选取代的C_1-7烷基、可选取代的C_3-20杂环基和可选取代的C_5-20芳基，并且当R^C4和R^C5没有键接在一起时，R^C3可以另外地选自OR^O2，其中R^O2是C_1-4烷基基团，和C(＝O)OR^O3，其中R^O3是C_1-4烷基基团，并且R^C2可以另外地选自卤素。