[发明专利]制备考布他汀的方法

摘要

本发明涉及制备碱形式或酸加成盐形式的考布他汀(A)的方法，所述方法包括在碱和T3P存在下，使具有式(II)的(Z)-氨基化合物的盐与具有式(III)的双保护的L-丝氨酸衍生物偶联(其中PG表示保护氨基官能团的基团)，从而得到具有式(Z)-(Ib)的化合物：式(IV)，然后在酸存在下，进行脱保护和打开(Z)-(Ib)的环，从而得到盐形式的考布他汀(A)，以及任选地，加入碱，从而得到碱形式的考布他汀(A)，所述(Z)-氨基化合物的盐通过富集(Z)异构体形式的具有式(V)的氨基化合物的盐得到。

主权项

1.制备碱形式或酸加成盐形式的考布他汀(A)的方法：所述方法包括：·在碱和具有式(III)的T3P存在下，使(Z)-氨基化合物或(Z)-氨基化合物的盐与具有式的双保护的L-丝氨酸衍生物偶联，从而得到具有式(Z)-(Ib)的化合物：其中B^-表示抗衡阴离子，PG表示保护氨基官能团的基团；·然后在酸存在下，进行脱保护和打开(Z)-(Ib)的环，从而得到盐形式的具有式(A)的考布他汀；·以及任选地，加入碱，从而得到碱形式的具有式(A)的考布他汀，所述(Z)-氨基化合物的盐通过富集(Z)异构体形式的具有下式的氨基化合物的盐得到：其中B^-表示抗衡阴离子，所述富集包括：·向(Z)-氨基化合物的盐和(E)-氨基化合物的盐的混合物在乙腈中的悬浮液中加入苯甲醇，然后·机械分离以(Z)异构体形式富集的所述氨基化合物的盐。