[发明专利]新颖的葡糖激酶活化剂

摘要

本发明提供了新型的式I和II的化合物和其药学上可接受的盐和共晶体，这些具有葡糖激酶活化剂活性。本发明进一步提供了包含其的药物组合物，以及治疗疾病或病状、预防疾病或病状、延缓疾病或病状的发作时间或降低疾病或病状的发展或进展的风险的方法，所述疾病或病状是一种或多种葡糖激酶活化剂的适应症，包括1型和2型糖尿病、糖耐量减低、胰岛素抵抗和高血糖症。本发明还提供了制备式I和II化合物，包括其盐和共晶体，和包含其的药物组合物的方法。

主权项

1.通式(II)的化合物，其中：X选自由以下组成的组：芳基、杂芳基、烷基、环烷基、芳基烷基、芳氧基、杂芳氧基、烷氧基、环烷氧基和芳烷氧基，和G²是CR⁴或N，或G²和X连接在一起而形成包含5-7个原子的环状基团，其中所述环状基团的0-2个原子是杂原子并且所述环状基团的其余原子是被烷基、芳基、环烷基或杂芳基取代的碳原子；R²是任选被取代的并且选自亚芳基，杂亚芳基，亚烷基，环亚烷基，芳基亚烷基，烷基亚芳基，亚芳基-O-，杂亚芳基-O-，亚烷基-O-，环亚烷基-O-，芳基亚烷基-O-，烷基亚芳基-O-，亚芳基-S-，杂亚芳基-S-，亚烷基-S-，环亚烷基-S-，芳基亚烷基-S-，或烷基亚芳基-S-，其中R²通过C原子连接到R⁵⁰；G¹是CR⁴或N；R⁴是H，卤素或任选被取代的烷基；G³是CR⁴或N；R⁴是H，卤素或任选被取代的烷基；D选自杂芳基或芳基；R⁵⁰是-P(O)(Y²R⁵¹)R¹或-P(O)(YR⁵¹)Y¹R⁵¹；R¹选自氢，任选被取代的-C₁-C₆-烷基，-CF₃，-CHF₂，-CH₂F，-CH₂OH，任选被取代的-C₂-C₆烯基，任选被取代的-C₂-C₆炔基，任选被取代的-(CR⁵²₂)_n环烷基，任选被取代的(CR⁵²₂)_n杂环烷基，-(CR⁵²₂)_kS(＝O)R⁵³，-(CR⁵²₂)_kS(＝O)₂R⁵³；Y，Y¹和Y²各自独立地选自-O-或-NR⁶⁰-；其中，当Y²是-O-时或当Y和Y¹都是-O-时，连接到-O-的R⁵¹独立地选自-H，烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的-CH₂-杂环烷基，其中环状部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任选被取代的-烷基芳基，-C(R⁵²)₂OC(O)NR⁵²₂，-NR⁵²-C(O)-R⁵³，-C(R⁵²)₂-OC(O)R⁵³，-C(R⁵²)₂-O-C(O)OR⁵³，-C(R⁵²)₂OC(O)SR⁵³，-烷基-S-C(O)R⁵³，-烷基-S-S-烷基羟基，和-烷基-S-S-S-烷基羟基；或当Y²是-NR⁶⁰-时或当Y和Y¹都是-NR⁶⁰-时，那么连接到-NR⁶⁰-的R⁵¹独立地选自-H，-[C(R⁵²)₂]_r-COOR⁵³，-C(R⁵⁴)₂COOR⁵³，-[C(R⁵²)₂]_r-C(O)SR⁵³，和-环亚烷基-COOR⁵³；或当Y是-O-和Y¹是NR⁶⁰时，那么连接到-O-的R⁵¹独立地选自-H，烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的CH₂-杂环烷基，其中环状部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任选被取代的-烷基芳基，-C(R⁵²)₂OC(O)NR⁵²₂，-NR⁵²-C(O)-R⁵³，-C(R⁵²)₂-OC(O)R⁵³，-C(R⁵²)₂-O-C(O)OR⁵³，-C(R⁵²)₂OC(O)SR⁵³，-烷基-S-C(O)R⁵³，-烷基-S-S-烷基羟基，和-烷基-S-S-S-烷基羟基，和连接到-NR⁶⁰-的R⁵¹独立地选自-H，-[C(R⁵²)₂]_r-COOR⁵³，-C(R⁵⁴)₂COOR⁵³，-[C(R⁵²)₂]_r-C(O)SR⁵³，和-环亚烷基-COOR⁵³，其中如果两个R⁵¹都是烷基时，至少一个是高级烷基；或当Y和Y¹独立地选自-O-和-NR⁶⁰-时，那么R⁵¹和R⁵¹一起形成包括-烷基-S-S-烷基-的环状基团，或R⁵¹和R⁵¹一起是基团其中，V，W，和W′独立地选自氢，任选被取代的烷基，任选被取代的芳烷基，杂环烷基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，任选被取代的1-烯基，和任选被取代的1-炔基，和Z是-CHR⁵²OH，-CHR⁵²OC(O)R⁵³，-CHR⁵²OC(S)R⁵³，-CHR⁵²OC(S)OR⁵³，-CHR⁵²OC(O)SR⁵³，-CHR⁵²OCO₂R⁵³，-OR⁵²，-SR⁵²，-CHR⁵²N₃，-CH₂芳基，-CH(芳基)OH，-CH(CH＝CR⁵²₂)OH，-CH(C≡CR⁵²)OH，-R⁵²，-NR⁵²₂，-OCOR⁵³，-OCO₂R⁵³，-SCOR⁵³，-SCO₂R⁵³，-NHCOR⁵²，-NHCO₂R⁵³，-CH₂NH芳基，-(CH₂)_r-OR⁵²或-(CH₂)_r-SR⁵²；或W和W是如上所定义的并且V和Z一起通过另外的3-5个原子连接而形成包含5-7个原子的环状基团，其中0-1个原子是杂原子并且其余原子是碳；或W′和Z是如上所定义的并且V和W一起通过另外的3个碳原子连接而形成任选被取代的环状基团，其包含6个碳原子或被氢取代且被一个选自羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基或芳氧基羰基氧基的取代基取代的碳，其连接到所述碳原子之一，所述碳原子是来自连接到磷的Y的三个原子；或V和W′是如上所定义的并且Z和W一起通过另外的3-5个原子连接而形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子并且其余原子是碳或被氢取代的碳，并且V必须是芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基；或V和Z是如上所定义的并且W和W′一起通过另外的2-5个原子连接而形成环状基团，其中0-2个原子是杂原子并且其余原子是碳，其中V必须是芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基；R⁵²是R⁵³或-H；R⁵³是烷基、芳基、杂环烷基或芳烷基；R⁵⁴独立地选自-H或烷基，或R⁵⁴和R⁵⁴一起形成环亚烷基；R⁶⁰是-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基、低级酰基、C_1-6-全氟烷基或NH(CR⁵⁵R⁵⁵)_fCH₃；r是整数2或3；f是整数0、1或2；其中，V、Z、W、W′不全是-H，并且当Z是-R⁵²时，那么V，W，和W′中的至少一个不是-H，烷基，芳烷基，或杂环烷基；和其药学上可接受的盐、共晶体和前药。