[发明专利]取代的咪唑并杂环

摘要

本发明提供取代的咪唑并杂环化合物，其具有式I所示结构。本发明还提供式I化合物的药学上可接受的盐、酸式盐、水合物、溶剂化物和立体异构体。所述化合物用作大麻素受体的调节剂并用于预防和治疗大麻素受体相关疾病和状况，例如疼痛、炎症和瘙痒症。

主权项

对CB2受体的EC₅₀为0.1nM至10μM的范围的、具有式I结构的化合物：或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：Y选自NR_a和N⁺R₁R₂X^‑；Z选自键、‑(CH₂)_p、‑CH＝CH‑、‑C≡C‑和‑CO‑；R_a选自‑H、C₁‑C₈烷基、C₃‑C₆链烯基、C₃‑C₆炔基、芳基、C₃‑C₈环烷基、C₃‑C₈环烯基、‑SO₂R₃、‑COR₃、‑CONR₃R₄、‑CSNR₃R₄、‑COOR₃和‑(CH₂)_q杂环基、其中R_a的烷基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选地由独立地选自卤、‑OH、氧代、‑NH₂、‑NO₂、‑CN、‑COOH、‑COR₃、‑OCF₃、‑CF₃、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₄烷氧基、C₃‑C₈环烷基和苯基的1至4个取代基取代；R_b选自C₁‑C₈烷基、C₂‑C₈链烯基、芳基、‑NR₅R₆、和其中R_b的烷基、链烯基和芳基各自任选地由独立地选自C₁‑C₄烷基、C₂‑C₄链烯基、C₃‑C₆环烷基、C₁‑C₄烷氧基、芳基、5‑、6‑和7‑元杂环基、卤、‑OH、‑NH₂、‑CN和‑NO₂的1至3个取代基取代；R_c选自卤、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆链烯基、C₂‑C₆炔基、C₃‑C₁₀环烷基、C₃‑C₈环烯基、C₁‑C₄烷氧基、芳基、5‑、6‑、7‑和8‑元单环杂环基、9‑和10‑元双环杂环基；其中R_c的C₂‑C₆链烯基、C₂‑C₆炔基、C₃‑C₁₀环烷基、C₃‑C₈环烯基、芳基、5‑、6‑、7‑、8‑元单环杂环基以及9‑和10‑元双环杂环基任选地由独立地选自C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄卤代烷基、C₁‑C₄卤代烷氧基、C₃‑C₆环烷基、C₄‑C₈环烯基、卤、‑OH、‑NH₂、(A)(A′)(A″)(A″′)芳基、(A)(A′)(A″)(A″′)杂环基、NR₁₄R₁₅、(CH₂)_pNR₁₄R₁₅、‑CN、‑NO₂、氧代、‑COOR₁₄、SOR₁₄、SO₂R₁₄、SO₂NR₁₄R₁₅、NR₁₅SO₂R₁₆、COR₁₄、CONR₁₄R₁₅和NR₁₅COR₁₆的1至5个取代基取代；其中(A)、(A′)、(A″)和(A″′)各自独立地选自‑H和C₁‑C₄烷基，以及(A)(A′)(A″)(A″′)杂环基中的每个杂环基独立地选自5‑、6‑、7‑和8‑元单环杂环基以及9‑和10‑元双环杂环基；R₁和R₂各自独立为C₁‑C₄烷基；R₃和R₄存在其一或一起存在时，其各自独立地选自‑H、C₁‑C₆烷基、C₃‑C₆链烯基、C₃‑C₆炔基、C₃‑C₈环烷基、C₃‑C₈环烯基、芳基、4‑、5‑、6‑、7‑和8‑元杂环基；其中不是H的R₃和R₄各自独立任选地由独立地选自C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、C₃‑C₈环烷基、C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄酰基、芳基、5‑、6‑、7‑和8‑元单环杂环基以及9‑和10‑元双环杂环基、‑NH₂、‑NO₂、‑CN、‑OH、‑COOH、氧代和卤的1至3个取代基取代；条件是如果R_a是SO₂R₃，那么R₃不是‑H；可选地，R₃和R₄与它们结合的氮原子一起形成选自4‑、5‑、6‑、7‑和8‑元杂环基的杂环基；R₅选自‑H、C₁‑C₄烷基和C₁‑C₄卤代烷基；其中R₅的烷基和卤代烷基任选地由独立地选自C₁‑C₄烷氧基、‑OH、‑NH₂和‑CN的1至4个取代基取代；R₆选自‑H、‑CR₁₀R₁₁R₁₂、‑CR₁₀R₁₁COR₁₃、C₁‑C₈烷基、C₃‑C₁₀环烷基、芳基、5‑、6‑、7‑、8‑元单环杂环基和9‑、10‑元双环杂环基；其中R₆的烷基、环烷基、芳基和杂环基任选地由独立地选自C₁‑C₄烷基、芳基、卤、‑OH、C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄羟基烷基、‑COR₁₃、‑SO₂R₁₁、‑SO₂NR₈R₉、‑NH₂、‑CN和‑NO₂的1至3个取代基取代；可选地，R₅和R₆与它们结合的氮原子一起形成选自5‑、6‑、7‑和8‑元单环杂环基以及9‑和10‑元双环杂环基的杂环基，其中R₆的杂环基取代基任选地由独立地选自–CONR₁R₂和氧代的1至2个取代基取代；R₇选自‑COR₃、‑COOR₃、‑SO₂R₃以及5‑、6‑和7‑元杂环基；R₈和R₉独立地选自‑H、C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄卤代烷基、C₁‑C₄烷氧基、C₂‑C₄链烯基、C₃‑C₆环烷基、芳基、5‑、6‑、7‑和8‑元单环杂环基以及9‑和10‑元双环杂环基、卤、‑OH、‑CONH₂、‑NH₂、‑CN和‑NO₂；可选地：(i)R₈和R₉与它们结合的氮原子一起形成杂环基环，其任选地由选自C₁‑C₄烷基、卤、氧代和芳基的1至3个取代基取代；或(ii)R₈和R₉与它们结合的碳原子一起形成环烷基，其任选地由选自C₁‑C₄烷基、卤、氧代和芳基的1至3个取代基取代；R₁₀选自‑H和C₁‑C₄烷基；R₁₁选自‑H、C₁‑C₈烷基、C₂‑C₆链烯基、C₂‑C₄炔基、C₃‑C₁₀环烷基、芳基、5‑、6‑、7‑和8‑元单环杂环基以及9‑和10‑元双环杂环基；其中R₁₁的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和5‑、6‑、7‑和8‑元单环杂环基以及9‑和10‑元双环杂环基任选地由独立地选自C₁‑C₄烷基、C₃‑C₆环烷基、芳基和5‑、6‑、7‑和8‑元单环杂环基以及9‑和10‑元双环杂环基、卤、‑OH、C₁‑C₄烷氧基、‑NH₂、‑胍基、‑CN、‑NO₂、氧代、‑COOR₁₀、‑CONR₈R₉、‑SO₂NR₈R₉、‑SR₁₀、‑SOR₁和‑SO₂R₁的1至3个取代基取代；R₁₂选自‑H、C₁‑C₄烷基和C₁‑C₄羟基烷基；R₁₃选自‑OR₁₀和‑NR₈R₉；R₁₄、R₁₅和R₁₆各自独立地选自‑H和C₁‑C₄烷基；可选地，R₁₄和R₁₅与它们结合的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基选自5‑、6‑、7‑和8‑元单环杂环基以及9‑和10‑元双环杂环基；X^‑是阴离子抗衡离子；m是1或2的整数；p是1至6的整数；和q是零或1至4的整数；以及条件是当R_c是杂环基时，所述杂环基通过所述杂环基的环碳原子直接结合。