[发明专利]作为代谢型谷氨酸受体2(MGLU2受体)的正向调节剂的杂环化合物

摘要

本发明涉及作为代谢型谷氨酸受体的正向调节剂的杂环化合物。本发明也涉及这些化合物用于制备药物组合物的用途和用于治疗选自与谷氨酸功能异常相关的神经学和精神病学病症的医学病症的方法。

主权项

1.式I的化合物：其中：X为O、S、S(O)、S(O)₂、NH、NHC(O)、NR^x或化学键；R^x为C₁-C₆烷基，其是未取代的或带有选自OH、C₁-C₄烷氧基、C₃-C₈环烷基和苯基的一个基团，其中该苯环自身是未取代的或带有1、2、3、4或5个相同或不同的基团R^xa，C₁-C₆卤烷基、C₃-C₈环烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤烷氧基，苯基、具有1、2或3个作为环成员的杂原子的5或6元杂芳基，所述杂原子选自O、S和N，其中杂芳基和苯基是未取代的或带有1、2、3、4或5个相同或不同的基团R^xb，C(＝O)-R^x2、C(＝O)-OR^x2、C(＝O)NR^x3R^x4、S(O)₂R^x5或S(O)₂NR^x3R^x4，其中R^x1选自氢、C₁-C₈烷基，其是未取代的或带有选自OH、C₁-C₄烷氧基、C₃-C₈环烷基和苯基的一个基团，其中该苯环自身是未取代的或带有1、2、3、4或5个相同或不同的基团R^xa，C₁-C₆卤烷基，C₃-C₈环烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个选自卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基的基团，苯基和具有1、2或3个作为环成员的杂原子的5或6元杂芳基，所述杂原子选自O、S和N，其中苯基和杂芳基是未取代的或可带有稠合苯环和/或1、2、3、4或5个相同或不同的基团R^xb；R^xa选自卤素，CN，OH，C₁-C₄烷基，C₃-C₆环烷基，C₁-C₄卤烷基，C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄卤烷氧基；R^xb选自卤素，CN，OH，C₁-C₄烷基，C₃-C₆环烷基，C₁-C₄卤烷基，C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄卤烷氧基；R^x2选自C₁-C₈烷基，其是未取代的或带有选自OH、C₁-C₄烷氧基、C₃-C₈环烷基和苯基的一个基团，其中该苯环自身是未取代的或带有1、2、3、4或5个相同或不同的基团R^xa，C₁-C₈卤烷基，和C₃-C₈环烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个选自卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基的基团；R^x3选自氢，C₁-C₈烷基，其是未取代的或带有选自OH、C₁-C₄烷氧基、C₃-C₈环烷基和苯基的一个基团，其中该苯环自身是未取代的或带有1、2、3、4或5个相同或不同的基团R^xa，C₁-C₆卤烷基，C₁-C₈烷氧基和C₁-C₈卤烷氧基，C₃-C₈环烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个选自卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基的基团；R^x4选自氢和C₁-C₈烷基，或R^x3和R^x4连同与其相连的氮原子一起形成选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、N-苯基哌嗪基和吗啉基的杂环基；和R^x5具有对于R^x1所给出的含义之一；Y为O、S、S(O)、S(O)₂、NH、NR^x、O-亚苯基、S-亚苯基、NH-亚苯基或化学键，其中O-亚苯基、S-亚苯基和NH-亚苯基中的杂原子与Het连接且其中该亚苯基部分是未取代的或带有1、2、3或4个选自卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄卤烷基的基团；条件是X和Y中的至少一个不同于化学键；A为C₁-C₅亚烷基，其可带有1、2、3或4个选自卤素、OH、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄卤烷氧基的基团；Ar为苯基或具有1、2或3个作为环成员的杂原子的5或6元杂芳基，所述杂原子选自O、S和N；R¹为C₁-C₈烷基，其是未取代的或带有一选自OH、C₁-C₄烷氧基和C₃-C₈环烷基的基团，C₁-C₈烷氧基，其是未取代的或带有选自OH、C₁-C₄烷氧基和C₃-C₈环烷基的一个基团，C₁-C₈卤烷基，C₁-C₈卤烷氧基，C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基氧基，其中所提及的后两种基团是未取代的或带有1、2、3或4个选自卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基的基团；C(＝O)-R⁴、C(＝O)-OR⁵、NR⁶R⁷、C(＝O)NR⁶R⁷、SO₂NR⁶R⁷、NR⁸C(＝O)R⁹、SO₂R⁹、NR⁸SO₂R⁹，苯基、O-苯基、CH₂-苯基、CH(CH₃)-苯基、CH(OH)苯基、S-苯基和O-CH₂-苯基，其中所提及的后七种基团中的苯环可以是未取代的或可带有1、2、3、4或5个选自卤素、CN、OH、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₄卤烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄卤烷氧基的取代基，或基团Het′、O-Het′、CH₂-Het′、CH(CH₃)-Het′、CH(OH)-Het′、S-Het′、OCH₂-Het，其中Het′为具有1、2或3个作为环成员的杂原子的5或6元饱和、不饱和或芳族杂环，所述杂原子选自O、S和N，该杂环可以是未取代的或可带有1、2、3或4个选自卤素、CN、OH、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₄卤烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄卤烷氧基的取代基；R²为氢、CN、OH、卤素、C₁-C₈烷基，其是未取代的或带有选自OH、C₃-C₆环烷基和C₁-C₄烷氧基的一个基团，C₃-C₆环烷基、C₁-C₈卤烷基、C₁-C₈烷氧基和C₁-C₈卤烷氧基，或R¹和R²如果与相邻碳原子键合，则其可一起形成稠合至苯环的5或6元杂环，并具有1、2或3个作为环成员的氮原子或1个氧原子和任选作为环成员的选自O、S和N的另外的杂原子，且其中该稠合的杂环可以是未取代的或可带有1、2、3、4或5个选自卤素、OH、CN、NH₂、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷基氨基、二-(C₁-C₄烷基)氨基、C₁-C₄卤烷基、C₁-C₄卤烷氧基、C₁-C₄烷基磺酰基、C₁-C₄卤烷基磺酰基和苯基磺酰基的取代基，其中该苯环可以是未取代的或可带有1、2、3或4个选自卤素、CN、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄卤烷氧基的取代基；R³是氢、卤素、C₁-C₄烷基，其是未取代的或带有选自OH和C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄卤烷氧基的一个基团，C₃-C₈环烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个选自卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基的基团；R⁴选自氢，C₁-C₈烷基，其是未取代的或带有一选自OH、C₁-C₄烷氧基、C₃-C₈环烷基和苯基的基团，其中该苯环自身是未取代的或带有1、2、3、4或5个相同或不同的基团R^4a，C₁-C₈卤烷基，C₂-C₈烯基，C₂-C₈-炔基，C₃-C₈环烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个选自卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基的基团，和苯基，其是未取代的或带有1、2、3、4或5个相同或不同的基团R^4b，具有1、2或3个作为环成员的杂原子的5或6元杂芳基，所述杂原子选自O、S和N，其中杂芳基是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R^4b，或R⁴连同R²一起形成C₁-C₅亚烷基或C₂-C₅亚烯基部分，其中一个CH₂-部分可由氧、硫或N-R^4c-部分替代，且其中C₁-C₅亚烷基和C₂-C₅亚烯基可以是未取代的或带有1、2、3或4个选自卤素、CN、OH、NH₂、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₄卤烷基、C₁-C₄烷基氨基、二-(C₁-C₄烷基)氨基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄卤烷氧基的基团；R^4a选自卤素、CN、OH、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₄卤烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄卤烷氧基；R^4b选自卤素、CN、OH、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₄卤烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄卤烷氧基；R^4c选自氢、CN、OH，C₁-C₈烷基，其是未取代的或带有选自下列的基团：C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、C₁-C₄卤烷氧基、C₁-C₄卤烷硫基、C₃-C₆环烷基，其是未取代的或带有1、2、3、4或5个选自卤素和C₁-C₄烷基的相同或不同的基团，和苯基或苯甲基，其中后两种基团中的苯环自身是未取代的或带有1、2、3、4或5个选自卤素、CN、OH、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₄卤烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄卤烷氧基的相同或不同的基团，C₃-C₆环烷基、C₁-C₄卤烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄卤烷氧基；R⁵选自C₁-C₈烷基，其是未取代的或带有一选自OH、C₁-C₄烷氧基、C₃-C₈环烷基和苯基的基团，其中该苯环自身是未取代的或带有1、2、3、4或5个相同或不同的基团R5a，C₁-C₈卤烷基，和C₃-C₈环烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个选自卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基的基团；R^5a具有对于R^4a所给出的含义之一；R⁶选自氢，C₁-C₈烷基，其是未取代的或带有选自OH、C₁-C₄烷氧基、C₃-C₈环烷基和苯基的一个基团，其中该苯环自身是未取代的或带有1、2、3、4或5个相同或不同的基团R^6a，和C₃-C₈环烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个选自卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基的基团；R^6a具有对于R^4a所给出的含义之一；R⁷选自氢和C₁-C₈烷基，或R⁶和R⁷连同与其相连的氮原子一起形成选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、N-苯基哌嗪基和吗啉基的杂环基；R⁸选自氢，C₁-C₈烷基，其是未取代的或带有选自OH、C₁-C₄烷氧基、C₃-C₈环烷基和苯基的一个基团，其中该苯环自身是未取代的或带有1、2、3、4或5个相同或不同的基团R^6a，和C₃-C₈环烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个选自卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基的基团；R^6a具有对于R^4a所给出的含义之一；R⁹具有对于R⁴所给出的含义之一；Het为具有1、2或3个作为环成员的杂原子的5或6元饱和、不饱和或芳族杂环，所述杂原子选自O、S和N，其中Het是未取代的或可带有第一取代基R¹⁰且另外可带有1或2个其它取代基R¹¹、R¹²，且其中Het还可带有稠合的苯、吡啶、嘧啶或哒嗪环；R¹⁰选自卤素、氰基，C₁-C₈烷基，其是未取代的或带有选自OH、C₁-C₄烷氧基和苯基的一个基团，其中该苯环自身是未取代的或带有1、2、3、4或5个相同或不同的基团R^4a，C₁-C₈烷氧基，其是未取代的或带有选自OH、C₁-C₄烷氧基和苯基的一个基团，其中该苯环自身是未取代的或带有1、2、3、4或5个相同或不同的基团R^4a，C₁-C₈卤烷基，C₁-C₈卤烷氧基，C₂-C₈烯基，C₂-C₈-炔基，C₃-C₈环烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个选自卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基的基团，C₃-C₈环烷氧基，其是未取代的或带有1、2、3或4个选自卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基的基团，C(＝O)-R¹³、C(＝O)-OR¹⁴、NR¹⁵R¹⁶、C(＝O)NR¹⁵R¹⁶、SO₂R¹⁷，苯基、O-苯基、CH₂-苯基、CH(CH₃)-苯基、CH(OH)苯基、S-苯基和O-CH₂-苯基，其中所提及的后七种基团中的苯环可以是未取代的或可带有1、2、3、4或5个选自卤素、CN、OH、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₄卤烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄卤烷氧基的取代基，5或6元杂芳基，其具有1、2或3个作为环成员的杂原子，所述杂原子选自O、S和N，该杂芳基是未取代的或可带有1、2、3、4或5个选自卤素、CN、OH、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₄卤烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄卤烷氧基的取代基；R¹¹为CN、OH、卤素、C₁-C₈烷基，其是未取代的或带有选自OH和C₁-C₄烷氧基的一个基团，C₁-C₈卤烷基、C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈卤烷氧基，或苯基，其可以是未取代的或可带有1、2、3、4或5个选自卤素、CN、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄卤烷氧基的取代基；R¹²为CN、OH、卤素、C₁-C₈烷基，其是未取代的或带有选自OH和C₁-C₄烷氧基的一个基团，C₁-C₈卤烷基、C₁-C₈烷氧基和C₁-C₈卤烷氧基，或R¹¹和R¹²连同与其相连的碳原子一起形成羰基基团；R¹³选自氢，C₁-C₈烷基，其是未取代的或带有选自OH、C₁-C₄烷氧基和苯基的一个基团，其中该苯环自身是未取代的或带有1、2、3、4或5个相同或不同的基团R^13a，C₁-C₈卤烷基，C₃-C₈环烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个选自卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基的基团，苯基和具有1、2或3个作为环成员的杂原子的5或6元杂芳基，所述杂原子选自O、S和N，其中苯基和杂芳基是未取代的或带有1、2、3、4或5个相同或不同的基团R^13b；R^13a选自卤素、CN、OH、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₄卤烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄卤烷氧基；R^13b选自卤素、CN、OH、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₄卤烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄卤烷氧基；R¹⁴选自C₁-C₈烷基，其是未取代的或带有选自OH、C₁-C₄烷氧基和苯基的一个基团，其中该苯环自身是未取代的或带有1、2、3、4或5个相同或不同的基团R^13a，C₁-C₈卤烷基，和C₃-C₈环烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个选自卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基的基团；R¹⁵选自氢，C₁-C₈烷基，其是未取代的或带有选自OH、C₁-C₄烷氧基和苯基的一个基团，其中该苯环自身是未取代的或带有1、2、3、4或5个相同或不同的基团R^13a，和C₃-C₈环烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个选自卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基的基团；R¹⁶选自氢和C₁-C₈烷基，或R¹⁵和R¹⁶连同与其相连的氮原子一起形成选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、N-苯基哌嗪基和吗啉基的杂环基；R¹⁷C₁-C₈烷基，其是未取代的或带有选自OH、C₁-C₄烷氧基和苯基的一个基团，其中该苯环自身是未取代的或带有1、2、3、4或5个相同或不同的基团R^17a，C₁-C₈卤烷基，C₃-C₈环烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个选自卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基的基团，苯基和具有1、2或3个作为环成员的杂原子的5或6元杂芳基，所述杂原子选自O、S和N，其中苯基和杂芳基是未取代的或带有1、2、3、4或5个相同或不同的基团R^17b，其中R^17a具有对于R^13a的定义且R^17b具有对于R^13b的定义；条件是，若X为O、NHC(O)、S(O)₂或键，则Het为选自以下各基团的杂环基：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、噻二唑基、咪唑啉酮基、噁唑酮基、噻唑酮基、四氢三唑并吡啶基、四氢三唑并嘧啶基、异氮茚基、吡啶酮基、phatalazinyl、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、噌啉基、喋啶基、呋咱基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基和1，5-二氮杂萘基，其中上述杂环基可带有第一取代基R¹⁰且另外可带有1或2个其它取代基R¹¹、R¹²，另一条件是，若Het为6元杂环或稠合至苯、吡啶、嘧啶或哒嗪环的6元杂环，其中该6元杂环和稠合至苯、吡啶、嘧啶或哒嗪环的6元杂环可带有第一取代基R¹⁰且另外可带有1或2个其它取代基R¹¹、R¹²，则满足条件(1)或(2)中的至少一个；(1)R¹是选自以下的基团-C(＝O)-R⁴、C(＝O)-OR⁵、NR⁶R⁷、C(＝O)NR⁶R⁷、SO₂NR⁶R⁷、NR⁸C(＝O)R⁹、SO₂R⁹和NR⁸SO₂R⁹，-或Het′、O-Het′、CH₂-Het′、CH(CH₃)-Het′、CH(OH)-Het′、S-Het′、OCH₂-Het，其中Het′为具有1、2或3个作为环成员的杂原子的5或6元饱和、不饱和或芳族杂环，所述杂原子选自O、S和N，该杂环可以是未取代的或可带有1、2、3或4个选自卤素、CN、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄卤烷氧基的取代基；(2)Het带有第一取代基R¹⁰且另外可带有1或2个其它取代基R¹¹、R¹²，且R¹⁰选自C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基，C₃-C₈环烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个选自卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基的基团，C(＝O)-R¹³、C(＝O)-OR¹⁴、NR¹⁵R¹⁶、C(＝O)NR¹⁵R¹⁶、SO₂R¹⁷，和5或6元杂芳基，其具有1、2或3个作为环成员的杂原子，所述杂原子选自O、S和N，该杂芳基是未取代的或可带有1、2、3、4或5个选自卤素、CN、OH、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₄卤烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄卤烷氧基的取代基；及其药学上可接受的盐和互变异构体。