[发明专利]一种3α,7α-二羟基-5β-胆烷酸的制备方法

摘要

一种3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸的制备方法，涉及一种鹅去氧胆酸的制备方法。该方法以3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸(猪去氧胆酸)作为起始原料，利用改进的Shapiro反应使得1，2-酮基移位，在Shapiro反应中使用氢化锂作为强碱，不加亲电试剂，使酮基直接变成烯烃，再对烯烃进行环氧化后开环，得到鹅去氧胆酸，本发明所用原料均为市售，且来源广泛、充足，价格便宜、工艺简单，各步反应均为常规操作，相对现有路线收率提高近一倍，为鹅去氧胆酸化学合成的规模化生产开创了有价值的途径。

主权项

1.一种3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸的制备方法，其特征在于：以[1]表示的3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸依次按照如下步骤获得：A.制备3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸甲酯[3]先量取3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸[2]：无水甲醇：质量百分浓度为36％-38％的浓盐酸＝1：5-10：0.6-1.2质量比，然后将它们放在反应器中搅拌溶解，在搅拌下加热至80℃进行酯化反应4-8小时，停止加热，冷却至室温，然后再升温至90℃蒸馏除去溶剂甲醇后加入氯仿溶解，氯仿的加入量为3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸[2]的10-20倍质量比，再依次用同体积的饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，再经无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂，滤液升温至90℃蒸馏除去氯仿，得到白色固体，最后在白色固体中加入苯进行重结晶，得到3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸甲酯[3]，苯的加入量为白色固体重量的4倍；B.3α-羟基-6-酮-5β-胆烷酸甲酯[4]的制备先量取A步得到的3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸甲酯[3]：二氯甲烷＝1：7—15重量比，然后将它们搅拌溶解后，加入氧化剂重铬酸吡啶盐，重铬酸吡啶盐的加入量为3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸甲酯[3]的0.7-1倍质量比，然后再继续搅拌反应6小时，过滤除去不溶物，滤液升温至55℃蒸馏除去二氯甲烷，残余物经石油醚/丙酮＝5∶1柱层析分离，得到白色固体，即为3α-羟基-6-酮-5β-胆烷酸甲酯[4]。C.3α-羟基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[5]的制备先量取B步得到的3α-羟基-6-酮-5β-胆烷酸甲酯[4]：对甲基苯磺酰肼：无水乙醇＝1：0.5-0.6：40-50质量比，然后将它们放在反应器中，并通过导气管通入氮气使反应混合物保护在氮气氛围中，然后搅拌并加热至90℃，反应20-28小时，再在此温度下蒸馏除去乙醇，得到残余物为桔红色油状物，经石油醚/丙酮＝4∶1柱层析分离，得到3α-羟基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[5]；D.3α-乙酰基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[6]的制备先量取C步得到的3α-羟基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[5]：吡啶＝1：1质量比，然后搅拌溶解后，搅拌下滴加醋酸酐，醋酸酐的加入量为3α-羟基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[5]的30-40倍质量比，加入完毕后继续室温搅拌反应20-30小时，然后将反应混合物倒入同体积的水中，缓慢加入质量百分比浓度为10％的盐酸，直至pH为7，再加入乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯的加入量为3α-羟基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[5]的20-25倍质量比，分液后有机层依次用同体积的饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠后，滤液升温至90℃，蒸馏除去溶剂，残余物经过石油醚/丙酮＝7:1柱层析分离，得到3α-乙酰基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[6]；E.3α-乙酰基-6-烯-5β-胆烷酸甲酯[7]的制备先量取氢化锂：甲苯＝1：7质量比，然后将它们放在一起搅拌下滴加溶于甲苯的3α-乙酰基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[6]，3α-乙酰基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[6]的量为氢化锂的0.4-0.5倍质量比，甲苯的量为氢化锂的10倍质量比，滴加完毕后，升温至60℃继续搅拌反应10-15小时，然后停止反应，反应溶液为桔红色；然后再用冰浴冷却至5℃，并在冰浴条件下慢慢滴加饱和氯化铵溶液，直至反应混合物无气泡生成，撤去冰浴，加入与甲苯总量体积相同的质量百分比浓度为5％的稀盐酸溶液洗涤，分液后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至125℃蒸馏除去溶剂甲苯，得到的残余物，经石油醚/丙酮＝20：1柱层析分离，得到3α-乙酰基-6-烯-5β-胆烷酸甲酯[7]；F.3α-乙酰基-6α，7α-环氧-5β-胆烷酸甲酯[8]的制备先量取E步得到的3α-乙酰基-6-烯-5β-胆烷酸甲酯[7]：二氯甲烷＝1：40-60倍质量比，然后将它们搅拌溶解后用冰浴冷却至0-5℃，然后分批加入间氯过氧苯甲酸，间氯过氧苯甲酸的加入量为3α-乙酰基-6-烯-5β-胆烷酸甲酯[7]的1.2-1.5倍质量比，加毕后继续保持在0-5℃下搅拌反应20-30小时，然后加入同二氯甲烷体积相同的饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10分钟后分液，有机层用同体积的饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后升温至55℃蒸馏除去溶剂二氯甲烷，残余物经石油醚/丙酮＝20:1柱层析分离，得到3α-乙酰基-6α，7α-环氧-5β-胆烷酸甲酯[8]；G.3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸(鹅去氧胆酸)[1]的制备先量取3α-乙酰基-6α，7α-环氧-5β-胆烷酸甲酯[8]：干燥的四氢呋喃＝1：60-80倍质量比，然后将他们搅拌均匀后，分批加入氢化铝锂，氢化铝锂的加入量为3α-乙酰基-6α，7α-环氧-5β-胆烷酸甲酯[8]的1.5-2倍质量比，加毕后升温至70℃继续搅拌反应20-30小时，然后冷却至室温，缓慢滴加水至无气泡放出，再加入乙酸乙酯，乙酸乙酯的加入量为四氢呋喃的2倍质量比，分液，有机层用与四氢呋喃体积相同的饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至90℃蒸馏除去溶剂四氢呋喃，残余物经石油醚/丙酮＝5：1柱层析分离，得到3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸(鹅去氧胆酸)[1]。