[发明专利]一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途

摘要

本发明涉及一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途。更具体而言，本发明涉及一类如下式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，本发明还涉及该类化合物的药物组合物以及该类化合物的制备方法，本发明的式I所示化合物可有效地抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)，从而可应用于男性勃起功能障碍、肺动脉高压等多种血管障碍性疾病的治疗。

主权项

1.如下式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物：其中，R¹和R²各自独立地代表H，C₁-C₁₀烷基，C₃-C₆链烯基，C₃-C₆环烷基，卤素，CF₃，CN，NO₂，OR⁵，NR⁶R⁷，NHSO₂NR⁶R⁷，CONR⁶R⁷，CO₂R⁸，NHCOR⁸，芳基，Het，非必需地被芳基、OR⁵、NR⁶R⁷、CN、CONR⁶R⁷或CO₂R⁸取代的C₁-C₄烷基，或者非必需地被CN、CONR⁶R⁷或CO₂R⁸取代的C₂-C₄链烯基；且当R¹为CONR⁶R⁷或CO₂R⁸时，R²不为H；Z代表OR³，NR³R¹⁰，COR¹¹，NHCOR¹⁵或OCOR¹⁵；R³代表C₁-C₆烷基，C₃-C₆环烷基，C₃-C₆链烯基，C₁-C₃卤代烷基，或者被C₁-C₃烷氧基或C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₃烷基；R⁴代表NO₂，CN，SO₂NR⁶R⁷，NR⁹R¹⁰，COR¹¹，OR¹²，非必需地被OH、CN、C₁-C₄烷氧基、NR⁶R⁷、CONR⁶R⁷或CO₂R⁸取代的C₂-C₄烷基，非必需地被CN、CONR⁶R⁷或CO₂R⁸取代的C₂-C₄链烯基；或者R⁴代表5～7元杂环基，所述5～7元杂环基非必需地被选自OH、COOR⁸、CONH₂、C₁-C₆烷基、被卤素或烷氧基或羟基取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₃-C₆环烷基、芳基和Het中的一个或者多个取代基取代；R⁵代表H，C₁-C₆烷基，C₃-C₆链烯基，C₃-C₆环烷基，非必需地被OH、C₁-C₄烷氧基或NR⁶R⁷取代的C₁-C₄烷基，芳基或Het；R⁶和R⁷各自独立地代表H，C₁-C₆烷基，C₃-C₆环烷基，C₃-C₆内酰胺基，芳基或Het；或者R⁶和R⁷各自独立地代表非必需地被OH、C₁-C₄烷氧基、NR¹³R¹⁴、芳基、Het或4～8元杂环基取代的C₁-C₃烷基，所述4～8元杂环基非必需地被选自OH、COOR⁸、CONH₂、COR¹⁶、SO₂R¹⁶、C₁-C₆烷基、被卤素或烷氧基或羟基取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₃-C₆环烷基、芳基和Het中的一个或者多个取代基取代；或者R⁶和R⁷与它们相连的氮原子共同构成4～8元杂环基，所述4～8元杂环基非必需地被选自OH、COOR⁸、CONH₂、COR¹⁶、SO₂R¹⁶、C₁-C₆烷基、被卤素或烷氧基或羟基取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₃-C₆环烷基、芳基和Het中的一个或者多个取代基取代；或者R⁶和R⁷与它们相连的氮原子共同构成氨基酸残基或氨基酰胺残基；R⁸代表H，C₁-C₆烷基或芳基；R⁹代表H，C₁-C₆烷基或SO₂R¹⁶；R¹⁰代表H，C₁-C₆烷基，COR¹⁵，SO₂NR⁶R⁷，SO₂R¹⁶，非必需地被一个或者多个选自C₁-C₆烷基、三甲基硅基、苄基和乙酰基中的取代基取代的五元或六元单糖基；或者R¹⁰代表五元杂环基，所述5元杂环基非必需地被取代基取代；或者当R⁹为H时，R¹⁰代表氨基酸残基，且非必需地被OH、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、COR¹⁶、苄基、苄氧羰基和叔丁氧羰基中的一个或者多个取代；R¹¹代表H，OH，C₁-C₆烷基，芳基，Het，NH(CH₂)_kNH₂，NH(CH₂)_kNHSO₂R¹⁶，NH(CH₂)_kNHCOR¹⁶，其中k代表0～4；被卤素、OH或C₁-C₆烷氧基取代的C₁-C₃烷基，或者(CH₂)_mNR⁶R⁷，其中m代表0～2；或者R¹¹代表氨基酸残基或氨基酰胺残基，且非必需地被C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷氧基取代；R¹²代表H，COR¹⁹，SO₂R¹⁶，或者非必需地被一个或多个取代基取代的五元或六元单糖基，所述取代基选自C₁-C₆烷基、三甲基硅基、苄基和COR¹⁶中；R¹³和R¹⁴各自独立地代表H或C₁-C₆烷基；或者R¹³和R¹⁴与它们相连的氮原子共同构成4～8元杂环基，且所述4～8元杂环基非必需地被选自OH、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₃-C₆环烷基、芳基和Het中的一个或者多个取代基取代；R¹⁵代表H，CF₃，非必需地被OH、C₁-C₆烷氧羰基氨基、NR¹³R¹⁴、NHSO₂R¹⁶或NHCOR¹⁶取代的C₁-C₆烷基，(CH₂)_nCOOR⁸，(CH₂)_nCONHR⁸，其中n代表0～6；非必需地被C₁-C₆烷基、OH、C₁-C₆烷氧基或NR¹³R¹⁴取代的C₂-C₄链烯基，非必需地被C₁-C₆烷基或OH取代的C₃-C₆环烷基，非必需地被C₁-C₆烷基或OH取代的氧代C₃-C₆环烷基，非必需地被C₁-C₆烷基或OH取代的C₃-C₆环烷氧基，芳基或Het；R¹⁶代表C₁-C₆烷基，芳基或Het；R¹⁷和R¹⁸各自独立地代表H，非必需地被OH取代的C₁-C₆烷基，或非必需地被OH取代的芳基；或者R¹⁷和R¹⁸与它们相连的氮原子共同构成4～8元杂环基，所述4～8元杂环基非必需地被选自OH、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₃-C₆环烷基、芳基和Het中的一个或者多个取代基取代；R¹⁹代表C₁-C₆烷基，芳基或NHR⁸；R²⁰代表C₁-C₃烷基；卤素代表F，Cl，Br或I；Y代表O，S或NR⁸；所述“芳基”代表取代或未取代的苯基，所述取代为选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、CF₃、CN和NO₂中的一个或多个取代基所取代；所述“5～7元杂环基”、“4～8元杂环基”、“五元杂环基”代表含杂原子的饱和杂环基及非饱和杂环基，所述的杂原子选自N、S和O；所述“Het”代表含有1～4个杂原子的芳香5～6元杂环基，所述的杂原子选自N、S和O，且该芳香5～6元杂环基非必需地被选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、CF₃、CN和NO₂中的一个或多个取代基取代。